在药品研发与质量控制体系中，对照品作为衡量药品质量的“标尺”，其准确性、可溯源性及规范性直接影响药品审评的进程与结果。然而，在我国药品注册实践中，对照品的研究与申报仍存在诸多误区，如标化方法不科学、信息来源不全、结构鉴定不足等，严重制约了药品的研发效率与审评通过率。本文基于国家药品审评中心专家撰写的《化学药品注册中对照品的技术要求》，系统梳理对照品的分级、来源、研究内容与标化方法，为药品研发单位提供清晰的技术路径与申报指南。
一、对照品的分级与来源：建立清晰的质控层级
根据国际通行规则，对照品分为两类：
一级对照品：具备高纯度和完整结构鉴定，用于标定二级对照品或作为法定检测依据；
二级对照品：通过与一级对照品比对确定其质量和纯度，常用于日常检验，也称“工作对照品”。
在我国，中国食品药品检定研究院（中检院） 是国家法定的对照品提供机构。然而，在研发早期或中检院尚未供应时，允许使用以下来源的对照品：
国外药典对照品（USP、EP、BP、JP等）；
WHO国际对照品；
国家标准物质；
定制或自制的对照品（需提供完整研究资料）。
关键点：非官方来源的对照品必须提供充分的结构、纯度和标化研究资料，证明其适用于预定用途。
二、对照品的研究要求：从制备到稳定性的系统考量
1. 制备工艺
主成分对照品可采用与原料药相同的工艺制备，或对合格批次进行纯化；
杂质对照品可通过分离含杂质的样品或专门合成获得；
应保证同一批次原料用于制备同一对照品，确保一致性与均匀性。
2. 结构鉴定
一级对照品：需进行全面的结构鉴定，包括IR、UV、NMR、MS等，必要时进行晶型表征；
二级对照品：可通过与一级对照品的谱图比对（如IR、UV）证明结构一致性。
3. 标化研究：依用途而定
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≥95%（HPLC/GC） |
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特别提示：用于含量测定的对照品，必须考察杂质的相对响应因子，避免因纯度问题导致系统误差。
4. 稳定性研究
非官方来源对照品需开展稳定性研究，包括溶液稳定性；
“显著变化”的判定标准依用途而定：含量测定用对照品即使微量降解也可能不可接受，而鉴别用对照品可适当放宽。
三、对照品的标化方法：追求真值的科学路径
1. 质量平衡法（推荐为一类方法）
通过测定各类杂质总量，反推主成分含量：
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对照品含量% = 100% - 有机杂质% - 无机杂质% - 水分% - 残留溶剂%
色谱纯度：HPLC（首选）、GC、TLC，需注意响应因子校正；
水分：卡尔费休法；
残留溶剂：GC法；
无机杂质：灼烧残渣、AAS、ICP等。
2. 容量分析法（作为验证方法）
适用于组分单一、纯度高的对照品，需满足反应完全、迅速、无干扰、终点明确等条件。
3. 定值策略与不确定度评估
建议采用两种不同原理的方法进行标定，互为验证；
若结果差异显著，需排查方法误差；
若结果在不确定度范围内重合，可取其均值作为最佳估计值。
四、对我国对照品技术体系建设的建议
尽管2015版《中国药典》首次明确国家药品标准物质分级，但在注册环节仍缺乏系统技术指南。为此建议：
出台《药品注册用对照品研究技术指导原则》，明确分级、来源、研究与资料要求；
加强对非官方对照品的审评标准统一；
推动国内外对照品互认与数据共享机制。
五、结语
对照品虽小，却是药品质量控制体系的基石。其研究贯穿药品全生命周期，从早期研发到上市后变更，均需系统、科学、规范地开展对照品的制备、标定与稳定性研究。唯有在“精准对标”的基础上，才能建立可靠的质量标准，保障药品安全有效，也为注册申报铺平道路。
研发提示：
建议在药品立项之初即制定对照品研究计划，优先选择官方来源，若需自制或外购，务必提前开展结构、纯度和标化研究，避免在申报阶段因对照品问题延误审评。
