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APL伴PML::RARA融合（WHO2024）

APL伴PML::RARA融合（WHO2024） David跨境日记
2025-10-22
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导读：APL伴PML::RARA融合（WHO2024）
一、定义
急性早幼粒细胞白血病（APL）是一类急性髓系白血病（AML），其特征是异常早幼粒细胞占主导地位，并且早幼粒细胞白血病基因（PML）与视黄酸受体α基因（RARA）融合。
二、ICD-O编码
9866/3  急性早幼粒细胞白血病伴PML::RARA融合
9866/3  急性早幼粒细胞白血病伴变异型RARA易位
三、ICD-11编码
2A60.0 & XH1A50  急性髓系白血病伴重现性遗传学异常 & 急性早幼粒细胞白血病
四、相关术语
可接受：急性早幼粒细胞白血病伴t(15;17)(q24.1;q21.2)；急性早幼粒细胞白血病。
五、亚型
急性早幼粒细胞白血病伴变异型RARA易位
六、部位
外周血和骨髓是主要受累部位。但是，少数病例具有髓外受累。
七、临床特征
三分之二的病人伴有白细胞减少症。APL通常与凝血障碍以及弥漫性血管内凝血风险有关，这是由血小板减少症和纤维蛋白溶解亢进的复杂相互作用导致的，通常在治疗开始时加剧。凝血障碍与APL患者的早期死亡显著相关，需要仔细监测和足够的血液制品支持。在微颗粒型APL中（见下文），患者白细胞（WBC）计数很高，倍增时间很短。
八、流行病学
目前，美国的年发生率为每10万人0.08例。据报道，来自拉丁美洲的美国患者发病率较高。APL在年轻患者中占所有AML病例的5%-8%，在老年患者中发生率相对较低。该疾病可以发生在任何年龄段，但是大多数患者的年龄为20岁-59岁。没有性别偏好。
九、病因学
大多数病例的病因尚不清楚。有些病例发生于暴露在细胞毒性治疗之后的个体中。
十、发病机制
APL的遗传学标志是存在染色体平衡易位t(15;17)(q24;q21)，导致PML与RARA融合。该融合基因导致嵌合型癌蛋白PML::RARA，其在APL发病机制中起致病作用，损害骨髓分化。由此产生的PML::RARA蛋白沉默对细胞分化至关重要的基因，导致髓系祖细胞的分化阻滞和扩增。继发性遗传学协同事件，包括染色体和遗传学改变，同样有助于白血病表型。
十一、大体外观
不适用
十二、组织病理学
骨髓通常是高细胞的，但穿刺涂片可能是无颗粒的。在APL的原始细胞计数方面，异常早幼粒细胞相当于原始细胞。在Romanowsky染色时，可见到超颗粒型（经典）和微颗粒型（低颗粒）细胞形态学变异体，并且在某些病例中这两种形态可以并存。外周血中同样可以观测到异常早幼粒细胞，但可能很少。
超颗粒型APL的特征是异常早幼粒细胞的胞质中含有密集堆积（甚至聚结）的大颗粒，染色为亮粉色、红色或紫色。在大多数情况下，特征性细胞（faggot细胞）的胞质中随机分布着束状的Auer小体。在原始粒细胞中可能也能观察到单个的Auer小体。Auer小体通常比其它类型AML中的大。在异常早幼粒细胞中，细胞核的大小和形状是高度可变的，通常包括肾型和双叶型。
微颗粒型APL的特征是原始细胞伴有明显的颗粒缺乏或缺失，以及许多双叶核。胞质中低颗粒的表型是由于颗粒的亚微观尺寸导致的。在Romanowsky染色标本中，其形态学特征可能与急性粒单核细胞白血病或急性单核细胞白血病的形态特征重叠。但是，在许多病例中可以发现少数异常早幼粒细胞伴有清晰可见的颗粒和/或束状Auer小体。
免疫表型
超颗粒型早幼粒细胞的特征是CD34和HLA-DR表达阴性，并且具有特征性的高侧向散射光和前向散射光。它们的CD13、CD33和KIT阳性。CD64通常阳性，但是CD15、CD65、CD66b和CD66c通常阴性。CD56在大约10%的APL病例中表达，通常与CD34和CD2一起表达。白细胞整合素如CD11a、CD11b和CD18典型的阴性。表达单核细胞标记（CD14和CD36），其它淋巴细胞标记（例如CD4、CD5、CD7、CD19、c/sCD22和cCD79a）少见。少数病例可能弱表达cCD3或TdT。
APL与伴有NPM1突变的部分AML病例可能具有重叠的免疫表型特征，但是CD2、CD13、CD33和CD110的表达通常不同，这可能有助于区分这些病例。
在CD45与侧向散射光的图中，微颗粒型原始细胞通常位于典型的原始细胞门，并且它们的免疫表型与超颗粒型变异体中的细胞免疫表型大体相似。例外的是，包括CD2和CD34，它们在微颗粒型变异体中的表达更常见，并且与断裂点簇区域3的表达相关（见下文）。在APL中，CD2的表达与FLT3内部串联重复（ITD）突变相关。
细胞化学
髓过氧化物酶在白血病细胞中均强阳性，包括超颗粒型和微颗粒型APL。丁酸酯酶阴性或（很少）弱阳性。
十三、细胞学
见上文。
十四、诊断分子病理学
APL的细胞遗传学诊断是确认位于17q21.2处的RARA基因与位于15q24.1处的核调节因子基因PML的融合。PML::RARA存在于90%-95%的形态学典型的APL中。根据15号染色体上PML基因的断裂位点，可以检测到三种PML::RARA转录异构体：（1）长型（位于6号内含子，断裂位点簇区域1），（2）变异型（位于6号外显子，断裂位点簇区域2），和（3）短型（位于3号内含子，断裂位点簇区域3）。在散发病例中还可以检测到非典型PML::RARA转录异构体，涉及4号内含子，6号外显子和7号内含子。少数病例可能具有RARA基因微插入到PML基因，称为隐匿性t(15;17)(q24.1;q21.2)，或者可能涉及额外的染色体形成复杂重排。这些异常可能无法通过传统的细胞遗传学检测到，但它们可以被其它分子学方法检测到。
传统的细胞遗传学发现大约40%的APL患者具有额外的染色体改变。7q缺失和8号三体是最常见的改变。
APL诊断时检测到的体细胞突变包括FLT3（~40%）、WT1（14%）、NRAS（7%-10%）、USP9X（9%）、ARID1A（4%）、EED（4%）和KRAS（3%-4%）。其它AML中常见的突变，如DNMT3A、TET2、ASXL和IDH1/IDH2，很少见。FLT3突变包括FLT3-ITD和FLT3 p.D835，它们通常与白细胞计数升高有关。
APL中RARA转录变异体
具有APL形态学、细胞化学和免疫表型特征的部分病例（~5%）存在17q21.2处RARA基因的变异易位。这些变异融合伙伴基因包括位于11q23的ZBTB16，位于11q13的NUMA1，位于5q35的NPM1，和位于17q21的STAT5B，位于17q24的PRKAR1A，位于4q12的FIP1L1，位于Xp11.4的BCOR，位于2q32的NABP1（OBFC2A），位于3q26的TBL1XR1（TBLR1），位于7q11.23的GTF2I，位于1q42的IRF2BP2，以及位于3q26的FNDC3B。涉及ZBTB16和STAT5B融合伙伴基因的RARA变异易位型病例对全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）治疗反应差。一组ZBTB16::RARA病例显示大多数细胞的胞核规则，颗粒丰富，通常缺乏Auer小体，中性粒细胞伪Pelger-Huet化，髓过氧化物酶反应强。具有这些变异易位的病例应诊断为APL伴RARA变异易位。
十五、基本和理想诊断标准
基本标准：
髓系肿瘤，外周血和/或骨髓非典型早幼粒细胞增多，显示特征性超颗粒型异常早幼粒细胞或微颗粒型原始细胞（可能＜20%）；
检测到PML::RARA；
无暴露于细胞毒治疗的历史。
理想标准：
检测到t(15;17)(q24;q21)。
十六、分期
不适用
十七、预后和预测
诊断时，白细胞计数≥10×109/L的患者归为高危组，而白细胞计数较低的患者则根据血小板计数临界值＞40×109/L和≤40×109/L分别归为低风险组和中等风险组。
无需常规化疗的全反式维甲酸和三氧化二砷（ATRA+ATO）联合治疗对低/中危APL患者非常有效，在很大程度上能治愈，目前是这些患者的标准治疗方案。在APL高危患者中，建议使用额外的蒽环类药物联合ATRA和ATO方案，或者使用ATRA联合常规化疗方案。
先前报道的不良预后因素，包括高白细胞血症，CD56表达和FLT3-ITD，与当前的治疗方案无关。事实上，对于低/中危和高危人群，APL患者的长期治愈率超过90%。


特

别

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