智鼠课堂 | DB/DB小鼠与HFD/STZ诱导小鼠：核心区别

核心区别

表1 DB/DB小鼠与HFD/STZ诱导小鼠特性区别

很多使用这两个模型的研究者都会有共同体会“db小鼠血糖没有诱导的稳定”，这是一个非常深入且优秀的问题，触及了糖尿病动物模型选择的核心。您观察到的现象完全正确：C57BL/6J小鼠通过“高脂饮食（HFD）+小剂量STZ”诱导的糖尿病模型，其血糖值通常比db/db小鼠更稳定、个体差异更小。

其根本原因在于两种模型的造模机制有本质区别：HFD+STZ是可控的、外源性诱导的模型，而db/db是自发的、遗传决定的模型。接下来，我们对上述差异点进行详细解读：

（一）建模机制的本质差异

1. Db/db小鼠(遗传模型)

①机制

瘦素受体（LeptinReceptor）基因完全缺陷。这是一个强大的内在遗传驱动因素，但其表达和发展受到多个复杂内部系统的调控。

②特点

自发进程：其糖尿病发展轨迹（何时开始高血糖、严重程度）由自身遗传和生理补偿能力决定。

依赖内在补偿：Db/db小鼠（尤其C57BL/6J背景）它们的身体会试图自我调节。在经历早期的高血糖后，胰岛β细胞会代偿性增生并分泌大量胰岛素，试图控制血糖，克服胰岛素抵抗。这种“代偿”与“胰岛素抵抗”之间的拉锯战，会导致血糖出现自然的波动甚至回落。这是一个活的、有动态生理反应的系统。不同个体的代偿能力存在天然差异，有的小鼠β细胞功能衰竭得快，有的则维持得久一些，这直接导致了血糖水平的显著差异。

激素波动影响大：如前所述，雌性db/db小鼠由于雌激素的保护作用，其血糖水平可能远低于雄性，且波动很大。即使在同一性别内，内分泌网络的微小差异也会被放大。

2.HFD+STZC57小鼠(诱导模型)

①机制：这是一个“双重打击”模型。

高脂饮食(HFD)→胰岛素抵抗：所有小鼠通过完全相同的饮食干预，在相同时间内诱导出程度较为一致的肥胖和胰岛素抵抗。

链脲佐菌素(STZ)→β细胞损伤：STZ是一种β细胞毒剂。研究人员通过精确控制STZ的剂量（如多次小剂量注射）、注射时机和操作流程，对所有实验小鼠造成程度高度可控且均一的β细胞功能损伤。

②特点

外部可控：两个关键步骤（饮食和药物）都是由研究人员从外部施加的，条件和剂量对同一批实验中的所有小鼠都是统一的。

不依赖内在遗传补偿：该模型绕过了个体遗传背景对糖尿病自发进程的影响，核心是“破坏”。高脂饮食诱导胰岛素抵抗，而STZ则不可逆地杀死了一部分β细胞，大大削弱了胰腺的代偿能力。由于这种损伤是永久性的，且没有强大的代偿机制，一旦高血糖形成，就会维持在一个相对稳定的高水平，缺乏自我调节能力。通过STZ直接人为规定了β细胞的损伤程度，大大减少了因个体代偿能力不同而造成的变异。

（二）导致稳定性差异的具体原因

表2  DB/DB与HFD/STZ诱导小鼠稳定性差异原因

（三）个体差异与“微软”因素

Db/db小鼠虽然是近交系，但个体间在食欲、活动量、新陈代谢效率上仍存在固有的生物学差异，这些都会影响血糖水平。

高脂+STZ模型通过统一的外部干预（相同的饲料、相同的STZ剂量和注射方案）来造模，在一定程度上“强制”所有个体向一个表型靠拢，减少了内在的生物学差异。

可以这样理解：

db/db小鼠就像一群有相同遗传性糖尿病高风险的人。虽然他们都易患病，但有人30岁就发病很重，有人50岁才发病较轻，这取决于他们的生活方式、身体代偿能力等，因此最终血糖水平差异很大，会有起伏。

HFD+STZC57小鼠就像一群原本健康的普通人，研究人员让他们全部吃一模一样的垃圾食品（高脂饮食），然后在同一时间给他们服用相同剂量的、会轻微损害胰腺的药物（STZ）。这样人为制造出来的糖尿病患者群体，他们的病情严重程度自然非常接近，血糖损坏了就是坏了，会稳定地差下去。

（四）选择建议

当需要研究糖尿病特定并发症或需要高度均一性的模型时，HFD+STZ模型往往是更好的选择，尤其适合于药物疗效评估。

当需要研究糖尿病自然发生发展过程、遗传因素或肥胖与糖尿病的关系时，db/db模型则更有价值，它更接近于2型糖尿病的自然病程。

DB/DB小鼠的血糖临界值，你会看到11.1 mmol/L和16.7 mmol/L这两个数值都被提及，它们其实分别对应了不同的判定场景。

表3 DB/DB小鼠与HFD/STZ诱导小鼠血糖临界值

概念解析：随机血糖 vs. 餐后血糖

1.随机血糖

在一天中任意时间点、不控制进食状态下测量的血糖值。 反映了小鼠在自由饮食状态下，血糖的基线水平和长期控制情况。对于db/db小鼠，这代表了其慢性高血糖的严重程度。

做法：直接走进动物房，从笼中取出小鼠，进行尾尖采血测量。无需关心它上一顿是什么时候吃的，也无需改变其正常的饮食规律。

优点：操作简便，压力小，很好模拟自然状态。

缺点：受近期进食影响大，波动性较高。

2.餐后血糖

在给予特定量食物后，在固定时间点测量的血糖值。通常用于观察血糖的峰值和回落。 主要评估小鼠的糖负荷耐受能力和胰岛素分泌、响应的速度与效率。

做法：需要一个标准化的“餐”和固定的测量时间点。这通常涉及一个前期的禁食期（通常为4～6小时），然后统一喂食，再在喂食后定时测量。

优点：能更灵敏地揭示早期糖调节功能受损。

缺点：操作复杂，需要定时禁食和喂食。

（一）分笼充分饲喂

把这几只血糖偏低的小鼠单独分笼，把饲料撒下去，让动物充分进食，然后隔3～5天复测血糖。

（二）为什么不建议喂高脂饲料？

通常不建议通过喂食高脂饲料来补救DB/DB小鼠的低血糖。

第一，容易混淆研究模型。DB/DB小鼠本身是研究遗传性肥胖和2型糖尿病的模型。高脂饲料会引入一个强大的外部环境因素，从根本上改变疾病的诱导方式，从“遗传主导”变成了“遗传－饮食交互”，这会使得您的研究结果难以解读，也无法与主流文献进行比较。

第二，可能适得其反。高脂饲料虽然可能通过诱导更强的胰岛素抵抗来暂时升高血糖，但它同样会加重胰岛β细胞的负担，加速其衰竭或代偿过程，其结果（血糖升高还是降低）是难以预测的。

第三，无法解决根本问题。如果低血糖是由于测量误差或健康问题所致，喂高脂饲料只是掩盖了问题，而没有解决它。

1.如果追求稳定性：对于需要长期、稳定高血糖表型的研究（如药物疗效评估），高脂+STZ模型通常是更可靠的选择。

2.如果研究自然病程：如果您的目标是研究2型糖尿病的自然发生发展机制，特别是肥胖和胰岛素抵抗的早期作用，那么DB/DB小鼠是不可替代的，但您必须接受其血糖的动态变化，并通过增加监测时间点、精心选择品系（如C57BLKS/J）来应对。

3.精确记录周龄和品系：对于DB/DB小鼠，周龄是其血糖变化的决定性因素。在报告结果时，必须精确说明小鼠的周龄和遗传背景。

希望这个详细的解释能帮助您理解两者的区别，并为您的实验设计提供清晰的指导。须精确说明小鼠的周龄和遗传背景。