来源：瓴就医疗
引言
来源：瓴就医疗
微针是一种新型的物理促透技术，由微米大小的针组成，这些针往往规则排列在一块贴片上，针长通常为50～900 μm。微针可以穿透角质层产生短暂的微通道，但不会触及并损伤真皮层中的神经和血管，分子可以通过微通道被动扩散到皮肤中，实现全身给药。与传统的给药方式相比，微针给药具有安全、无痛、可间接或持续给药及防止药物分解等优点。
利用水凝胶材料制作的新型微针，具有良好的生物相容性，药物递送模式多样且可控；结构设计灵活，例如倒刺设计可以提升皮肤粘附力；在制备上适用微模塑或者3D打印技术，可以定制化成型，因此逐渐成为研究的一个热点。
根据微针结构的不同，微针可以分为固体微针、空心微针和涂层微针。
固体微针是最为典型的微针类型，药物/活性因子可装载在微针基底部或整个微针内，如图1。在插入皮肤后，水凝胶会迅速吸收组织液，发生溶胀并在内部产生连续、未堵塞的水凝胶通道，药物/活性因子便可通过这些通道进入体内。可以通过调节水凝胶的交联度改变释药速率，从而实现药物/活性因子的控释。此外，也可以将其做成可溶或可降解的水凝胶固体微针，随着插入皮肤后，微针的溶解或降解可实现药物/活性因子的控释。
图1 固体微针给药示意图
空心微针由具有空的核心/腔室组成，可以容纳大剂量的药物分散体或者溶液，能够控制药物随时间释放，也适用于液体疫苗。相比于固体微针，空心微针不仅可以克服相关的剂量问题，而且空心微针是一种主动的药物递送系统，基于非加压的药物贮库形成用于药物扩散到真皮层的通道。通过设计空心微针可以允许调节压力、流速及药物释放速率，控制微针纵横比等工艺参数能够根据实验目的选择快速、缓慢或随时间变化释放药物。
但是，空心微针的制备复杂，机械强度低于固体微针，往往需要较大的针尖直径，导致插入效果不好，因此空心微针现在受到的关注较少。
涂层微针是将药物和各种活性成分，如小分子肽、蛋白质、因子等以固体薄膜的形式涂覆在微针表面。插入皮肤后，涂层在几秒到几分钟之内快速溶解，随后可移除微针。基于此，现在也有研究者制备双层微针，每层载有不同药物或活性成分，实现多功能的分步实现。
微针涂层的制备方法有多种，如蘸涂、喷墨打印、浸涂、滴涂和喷涂等。
微针的原理是在皮肤间打开一个微小的孔道，从而促进体外药物/因子等吸收入体发挥疗效。所以微针制备必须满足以下条件：微针刺入皮肤的力度必须足够微小以满足无痛和微创这一根本要求。因此微针必须具备足够的机械性能和良好的成型性，以确保微针在整个使用过程中不发生断裂或屈曲。机械性能和成型性与微针的制备材料、微针的几何参数（微针针形、针体的长度、相邻两针间距、针尖直径等）有关。
目前报道的水凝胶微针形状有金字塔形（图2a）、圆锥形（图2b）、棱柱棱锥组合形（图2c）、鹰爪形（图2d）、鲨鱼齿形（图2e）、宝塔形（图2f）等仿生结构形状，其中研究最多的是金字塔形和圆锥形，金字塔形状的微针由于在相同基底宽度/直径下具有更大的横截面积，因此比圆锥形状的微针具有更好的机械强度。
理想的微针长度应当能够穿透角质层，为药物输送创造通道，而不会干扰真皮层中的神经，从而在应用过程中不引起任何疼痛。在综合考虑微针长度对人体屏障功能及疼痛的影响，促进实验药物经皮递送的最佳微针长度为600 μm。
微针的尖端直径越小，微针越容易刺进皮肤，但这也使得微针尖端承受的应力成倍增加，在穿刺皮肤过程中更容易受到破坏；当微针的间距过小时，会产生“钉床效应”，可能会使得皮肤所受的压强变小，从而使得微针阵列更难刺入皮肤。因此，在设计微针阵列结构时，应适当增加微针的尖端直径和微针间距。
为了增加微针穿入皮肤后的粘附能力，也有研究者在微针上设计倒刺结构。
图2 水凝胶微针形状
目前制备水凝胶微针最广泛使用的方法是微模塑法，即利用激光钻孔、注射成型等手段生产微针模具，这种方法制备的微针模具可以重复使用，但多次使用后精度会有所降低。常用于制备模具的高分子材料是聚二甲基硅氧烷（PDMS），PDMS是一种柔性疏水材料，可用于精确制造微针。PDMS微针模板的制备一般用倒模法，即用已成形的固体微针（金属或硅）为母体结构，在表面浇铸PDMS预聚物和固化剂混合液，并于70~80℃下固化2小时后，将母版剥离从而得到对应结构的微针模板。
制备微针时将水凝胶前体溶液（预先离心脱泡）添加到模具中，为了使溶液能够充分填充到微孔内部，避免制备的微针尖部失真，可以采用多次添加水凝胶前体溶液的方式，并用抽真空或用平板离心机离心去除模具中的气泡。如选用离心方式，为避免溶液在离心过程中溅出，可用PDMS压盖盖住，并用封口膜封住边缘。交联使前体溶液凝胶化，然后将其在真空干燥箱干燥或者室温下风干，脱模制得微针。
3D打印中最常采用光聚合技术来制造微针，如DLP打印技术。与微模塑法相比，3D打印技术可以直接将微针打印成任意形状，并且可以定制化生产任意参数的微针，适合直接制备不同参数的微针阴模，再倒模得到相应的微针模具，此方法可以明显降低微针制造平台的成本。
微针的形貌通常采用扫描电子显微镜（SEM）观察。
为了方便进行机械性能测试，可以将水凝胶微针的前体溶液制备成块状凝胶，从而反应微针的机械性能和质量。除了这种方法，最直观的方式就是直接对水凝胶微针进行压变性能测试。
首先将微针放在质构仪的平台上，使用质构仪的探头恒速向下移动，对微针施加压力，当压力到达一个设定值后探头上移，通过在显微镜下观察并测定施压前后微针高度的变化，这样便可以反映微针的机械性能。
通常采用Parafilm膜用来仿真评估水凝胶微针的插入特性，将Parafilm膜折叠以形成8层薄膜（大约1 mm厚）并垫在泡沫上，用拇指将微针插入后按压保持30 s左右，然后将插入的微针移除，展开Parafilm膜并观察每一层产生的孔洞数，并计算插入率。
插入率=观察到的孔洞数/预期孔洞数×100％
也可以用小鼠皮、猪皮等评价。将离体皮肤处理干净，并用0.01 M的磷酸盐缓冲液（pH 7.4）反复冲洗干净，擦干水分后将角质层侧朝上放置，手指用力将水凝胶微针插入离体皮肤30s，15min后拔出微针。微针拔出后用1mg/ml的亚甲基蓝溶液对处理过的离体皮肤染色3 min，随后洗去浮色并拍照记录，观察水凝胶微针在皮肤上产生的孔洞数。
天然高分子材料由于生物相容性优异，兼具可降解性，特别适合用于制作医用场景的微针。典型的材料有：
a) 透明质酸（HA）：良好的亲水性与皮肤粘附性，常用于透皮给药。
b) 壳聚糖：抗菌性强，可通过离子交联形成凝胶，调节降解速率。
c) 海藻酸钠：易与二价阳离子交联，形成多孔结构促进药物扩散。
通常合成高分子制作的微针机械强度更高，可通过化学交联调控释药行为。典型的材料有：
a) 聚乙二醇（PEG）：水溶性好，可设计为可降解型（如 PEG-DA），常用于控释系统。
b) 聚丙烯酸（PAA）：pH 响应性强，适合环境敏感型药物释放。
c) 聚乙烯醇（PVA）：通过冷冻-解冻法形成物理交联凝胶，具柔韧性与抗断裂性。
由于单一材料难以满足微针应用的复杂性能要求，结合天然高分子和合成高分子材料制备的水凝胶微针在具备良好生物相容性的基础上，可以得到进一步优化的机械性能和独特性质。例如，壳聚糖-PEG复合凝胶，在提升机械强度的同时具备了抗菌性。另外还可以通过纳米颗粒增强水凝胶，例如添加二氧化硅或纤维素纳米晶，增强微针抗压强度。
水凝胶微针凭借其无痛微创、可控释药及多样化载药能力，在医药领域展现出广阔应用前景。未来研究可进一步聚焦高强度材料开发、制备工艺优化及临床评价体系完善，推动该技术从实验室走向实际应用，为透皮给药及精准医疗提供更高效的解决方案。
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