科研大会｜Ana Hidalgo-Simon：罕见病药物上市与监管的欧洲经验

下午好。非常感谢邀请。我很高兴能来到上海参加这次非常有意思的会议，刚才的介绍也很精彩。简单来说，我现在是以学者的身份来参会的，但这背后其实是一个有趣的循环。我在家乡完成了医学学位，然后去英国伦敦大学学院（UCL）攻读博士学位，之后就开始了细胞相关的研究，我的博士课题是肺移植中内皮细胞的保存。在做了一些博士后工作和实验室研究后，我加入了欧洲的监管机构——欧洲药品管理局（EMA）。今天我不会详细讨论这个机构，它相当于中国的药监局，所以我今天带来的很多从监管角度出发的观点，主要是欧洲的经验，也有一些FDA的内容。在EMA工作的最后五年里，在担任过各种管理和科学职位后，我最终负责当前医药发展中最有趣的领域——基因和细胞治疗。这也是我今天演讲的重点。2023年，我回到了学术界，但我深深感到自己肩负着确保大学、临床研究中心、小型生物技术公司等机构所做工作能真正进入市场、惠及患者的责任。这是我在这里想要推进的工作。

关于孤儿药，我想向大家介绍一下欧洲目前的情况。这是2023年EMA的年度报告。如果想查看完整报告，这里有链接。请看底部的红色数字，这是孤儿药批准数量与总批准数量的对比。基本上，趋势是我们的批准数量越来越多，但孤儿药的批准数量也在增加，所以这个比例并不是保持不变的。第二个数字不是已批准药物的数量，而是获得孤儿药认定的药物数量。如果你是罕见病药物的开发者，可以向监管机构申请孤儿药认定。从监管角度来说，这会带来很多优势。你会获得方案建议和费用减免，如果针对的是未满足的医疗需求，还会获得很多优先权。监管机构非常希望开发者从事孤儿药研发，特别是针对未满足的医疗需求。这是目前在欧洲已批准药物的情况，它们与日本或美国FDA批准的药物没有太大差异。药物并不完全相同，因为开发者、上市许可持有人需要选择在哪里申请批准。并不是所有公司都会在所有地区申请，尤其是对于孤儿药来说。同时在美国和欧洲申请非常昂贵，所以他们通常选择先在一个地区申请，然后可能几年后再到另一个地区。

在这里，我想强调两点。首先，尽管各个地区的药物分类方式并不相同，在我们的分类中，基因治疗药物是细胞治疗、组织工程和基因治疗这三类中批准数量最多的类别，在临床试验中的数量也是最多的，我们预期会有一批新药申请上市批准。我们很快也会开始收到细胞治疗领域的上市申请，我希望细胞治疗不会落后太多。另一个要提的重要的点是，你会看到几种较早，但也不算特别早的药物已经不在市场上了。它们曾经获得批准，这意味着它们有确凿证据表明有效。它们有良好的安全性，有一群必需这些药物的患者，但它们却退出市场了。原因从来不是安全问题或无效，而总是商业原因。要么是公司将其撤出市场，要么是在五年续期时没有申请续期。撤出市场的药物占总数的近20%，而且全部都是罕见病药物。这是一个悲剧，我们应该努力避免这种情况。

Zynteglo的故事就是一个很好的例子。你们可能熟悉它所治疗的罕见病——β-地中海贫血。从临床结果的角度看，Zynteglo的效果非常好。根据我们的追踪，原本需要频繁输血的患者在治疗后不再需要输血，过上了正常生活，有了活力，也不再有铁沉积的问题。它获得了加速批准、孤儿药认定，进入了优先药物计划（PRIME Scheme）。从系统的角度看，我们给予了这个药物全力支持，因为我们真的需要它。获批的那天，我们开了香槟庆祝。这真是一个成功的故事。新闻一发布，每个人都非常高兴。

然而，Zynteglo遇到了三个问题。首先，这种药的生产过程非常复杂，公司准备在欧洲中部建一个大工厂进行规模化生产，但他们在知道销量之前就开始建了，因此花费了很多，计算成本时得出的价格非常高。其次是安全性问题。之前一名使用相同载体的临床试验中的患者患上了白血病，尽管疗法不是完全相同，但有关联。所以，直到我们调查清楚这两种疗法间是否存在任何联系前，一切都被叫停了。当时暂停了六个月，这是个很严重的问题，一切都被延迟了。最后，公司必须要协商价格。在欧洲，公司定价后要与支付方、国家医疗服务机构或保险公司协商谁来支付。他们定的价格很高，超过一百万欧元。价格谈判失败了，欧洲没有任何系统、任何国家愿意用公共卫生资金支付这个价格。因此，公司将药物撤出了市场。尽管一些在临床试验中接受治疗的患者已经治愈，但还有很多患者无法获得治疗。他们的策略从一开始就比较糟糕，因为欧洲β-地中海贫血病例最多的国家是希腊，但公司没有去找希腊政府，而是去了德国。尽管德国的患者较少，他们也没有获得批准。德国、英国都没有足够的数据来确信为每个患者支付的投资是值得的。记住，监管机构只问：这个效益-风险比是否为正？但支付方问的是：考虑到我已有的治疗方案和他们要求的价格，这值得吗？

祸不单行，拥有Zynteglo的公司也是另一种孤儿药Skysona的上市许可持有人。当他们撤出欧洲大陆时，两种药都被带走了。所以不仅是Zynteglo所针对的患者，Skysona所针对的患者也失去了治疗。Skysona在2012年就获得了孤儿药认定，2021年已经获批，它们在市场上销售了几年就被撤出了。这也给药物警戒（pharmacovigilance）造成了后果，这些患者的追踪数据现在由监管机构持有。如果公司破产或决定退出市场，他们需要移交数据，因为我们仍需要追踪临床试验患者和接受治疗的患者15年。这个机制不会停止，但责任转移了。

我们面临的不只是一个深渊，而是两个。第一个是今天早上我听到一位演讲者所说的“死亡之谷”。这是个很常见的概念，指的是对所有处于早期阶段的开发者来说，进入人体试验前的这一段时间是很多公司失败的地方。但我要指出后面还有另一个死亡之谷，“死亡之谷2”听起来像个电影的片名。如果你的药物进入了市场，但患者由于不能报销而无法使用或使用数量太少，那就完全不能让患者受益，几乎白费了所有的努力、时间、金钱，以及遭受的痛苦。

因此，我们要解决这两个问题，关键在于：我们如何才能做得更好？挑战来自不同方面，生产和监管是其中之一。解决方案可能是建立更多伙伴关系。今天早上乃至整个会议都在大力呼吁我们需要公司，我同意。我们需要公司，我也希望公司盈利，但我们同时也需要改善用户、支付方、公司、监管机构和学术界之间的关系。

第二个大问题是价格。Zynteglo的价格是每位患者150万欧元。这里的问题不仅是价格极高，还要想想当我们离开孤儿药领域后会怎样。我们在整个欧洲大陆只有少数患者，如果价格减半，最终也能承受。但我们并不希望基因和细胞治疗只用于孤儿药，我们知道它有更广阔的前景。我们需要找到一个让医疗系统能够承受、保险能够支付、报销方愿意支付的体系。150万欧元，我们目前的方向不对。

此外，我们告诉报销方这是一次性治疗，我们也相信这一点。但我们不知道10年后会发生什么，因为我们只有两三年的数据。也许药物会失效，也许会出现癌症，也许会发生预料外的脱靶效应。我们承担了很多不确定性，而支付方不愿意在这种不确定的情况下支付高价。所以，这就是可及性的难题。我们希望所有患者都能获得治疗，但即使简化了生产流程，药物也不会变得便宜。

我们该如何处理不盈利的孤儿药？当这不是商业案例，无法定价一百万时，投资者会如何反应？同时，证明长期效益也非常困难。我知道监管机构之间有很多国际对话在讨论如何处理这些情况。我们从一开始就知道孤儿药生产成本高且不会盈利，但它们可能有效，有患者需要它们。我们需要填补这个空白。这是一个非常动态的情况，因为即使现在无利可图，但几年后也许要么可以治疗其他疾病而患者数量增加，要么生产方式改进而价格下降，要么能更容易地同时在几个地区获批，有很多因素可以改变药物的盈利状况。然而我们的现状是150万欧元的价格，同时我们认为治疗效果是永久性的，但并不确定。

我简要介绍一下人们目前使用的解决方案。上市许可持有人在寻求替代性的支付方式。他们不想改变价格，而是想分担风险和付款。患者组织在筹集资金，其中一些组织已经做了很多非常好的工作。监管机构也在使用一些非常普适性的方法，我主要介绍的是在基因和细胞治疗领域的应用，因为这是最极端的情况，但它也应用于其他领域。

替代报销是公司提出的，他们希望实现两种路径。一种是说，让我们不要一次性支付，而是像抵押贷款或保险一样分期付款，基本上是分摊付款；另一种方式是说，让我们分担风险。他们与医疗机构谈判说，你只为有效的治疗付费，所以如果患者无反应，你不用为药物付费，这也很公平。所以，他们试图分摊风险和成本。患者方面，我以意大利的Telethon基金会为例，因为我非常喜欢他们。我认为他们做得很好，但这种方法只适用于某些罕见病。为每种疾病建立筹款基金会是非常困难的，当它成功时很棒，然而这并非所有疾病的解决方案。监管机构方面，这些是EMA批准的所有细胞和基因治疗。我想指出它的灵活性，我们不要求一期、二期、三期临床试验。临床试验可以相互结合，有很多历史对照和非随机对照试验。监管机构的灵活性意味着即使有大量不确定性，你也可以获得完全的上市批准。

这个例子说明了批准后的负担有多重。仔细想想，这是有道理的。如果在批准时有很多不确定性，那么非常严格的随访就是必需的。当你申请上市批准时就需要为这一点做好准备，而不是之后。要求的人数也非常少，有时是两位数或者三位数。我们不要求成千上万的患者进行随机双盲对照，这不是我们所需要的。灵活性的另一个方面是临床试验的类型。监管机构非常开放，愿意讨论创新的方法。我们有很多篮式试验（basket trial）、伞式试验（umbrella trial）、单次试验和非对照试验，几乎所有试验类型都是被允许的，但你需要事先说明。你不能带着收集完毕的所有数据和极其创新的临床试验方式再来申请，监管方不会喜欢这样。但可以提前沟通：“我计划这样做，我的方向对吗？”他们就会参与讨论，因为他们也在寻找用有限的患者获得良好数据的其他方法。减少不确定性是这里的关键。

他们做的另一件事是前导研究。早期药物生产、生物标志物、递送系统、对照试验的IT和软件方面等研究不仅在公司进行，也在学术型医院和理工大学等其他地方进行，所以监管机构与这个群体的互动非常重要。我想透露的是这些人都不想与监管机构对话，所以我们在这方面遇到了很大的困难。我看到的当前主要趋势是，学术界与生物技术公司之间的伙伴关系数量在增加，而这正是我们需要的，我们需要更多形式的伙伴关系。但术业有专攻，所以现在大多数公司都在观望哪个学术机构做了他们能从中获益的研究，然后与之建立伙伴关系。我对此很满意。我们需要押中获胜的马，选择对整体有益的伙伴关系。我们的整体目标是惠及患者。

欧盟立法正在审查中，但我不期望有任何简化。也许转基因生物（GMO）和一些流程简化会改善，但我们不认为批准的要求会突然低于目前的水平。对于我们现有的这些学术伙伴关系，我想强调的一点是，过去的很多交易对学术界不太公平，因为公司总是有更好的律师，往往获得最大的利益。我们需要让这种关系变得更加可持续，因此它需要对双方都有好处。

我认为可能推进转化的一个关键点是目标的一致性。发表论文是学术界传统上相互之间以及与其他人交流的方式，这很好。但从监管机构内部的视角，我多次看到学术界前景很好的医药研究改变了方向，因为他们想要更多论文。因为对学术界来说，经费来源于论文，但论文并不能制造药物。我们需要重新平衡需求。也许有时一些学术机构必须走得更慢，多次尝试直到成功。这样才能生产患者需要的药物，也更有风险，因为很多药物会失败，但至少我们需要确保资助者和学术机构认可这种方向的努力。我不是说我们应该停止做基础研究（blue-sky research），绝对不是。我们需要学术界做他们想做的任何事情，产生新的想法，但至少对于转化医学领域而言，我们需要一种超越传统的激励措施。

我们需要推进的另一个关键点是监管机构与所有类型的开发者的互动。大公司完全明白如何与监管机构打交道，他们订阅通讯，浏览新闻，知道我们参加什么会议，他们什么都知道。而学术界则不太在意，但这个群体也需要了解这些。问题是学术界没有那么多时间关注监管，因为他们认为这是别人的工作，自己只需要做好科研，之后自然有人会收购他们的成果并进行申请。基因和细胞治疗的问题是，你从一开始就需要知道监管要求是什么，否则没人会推进它。

还有一个关键点与知识产权有关。如今大学在知识产权注册和保护方面正逐步跟上，特别是在美国，欧洲稍微落后一些。这是我们所需要的，因为如果好的东西被学术界掌握，它们将通过这个平台被共享并促进领域的自由发展，而不仅仅是保护公司的商业信息。我们需要各种各样的东西，但学术界也应该参与其中。

最后一个关键点是更好地使用真实世界证据。这不仅是用于批准后的药物警戒和随访的典型真实世界证据使用方法，而是要从更早的阶段开始。罕见病需要来自真实世界数据的临床史和自然史，我们应该尽可能多地使用人工智能、自动化、真实世界证据，因为这些技术将在罕见病领域产生影响。

最后，我给大家留下三点会后思考。第一点是每个机构所产生的证据需要从一开始就面向这些产品的监管需求，包括学术界。否则你可能会发现，如果需要改变培养基，使用了错误的受体，其中一个生长因子无法进入人体试验阶段，这会让研究进程倒退很多。因此值得从一开始就考虑所有这些需求，即使这会让速度更慢，成本稍高，但大大增加了你所做的任何事情最终成功的机会。第二点是与所有利益相关者的互动。监管机构、公司、患者之间的互动很好，不过现在我们必须让学术界加入，并以不同方式让患者组织加入。合作网络的扩展是必要的。最后一点，每次你考虑用知识产权保护某些东西或使用受知识产权保护的东西时，要考虑长远，不要只考虑需要做的下一步。你需要考虑从长远来看你想去哪里，而最终目标永远是患者。谢谢大家。

翻译、校对：陈秋晓