Ann Neurol: 阿尔茨海默病中海马体网络连接的纵向变化

海马体是一个复杂的结构，与两个皮质网络相连，即前颞叶（AT）和后内侧（PM）网络。一方面，嗅内皮层和嗅周围皮层的前外侧部分主要与AT皮层网络相连，该网络包括前腹外侧颞叶皮层、外侧眶额皮层和杏仁核。另一方面，内嗅皮层和海马旁皮层的后内侧部分主要连接PM皮质网络，该网络包括默认模式网络（DMN）区域，以及丘脑和枕叶皮层。AT和PM网络都以正向梯度与海马汇合，AT网络更多地与海马前部相连，而PM网络更多地与海马后部相连。

AT和PM网络在阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）病理生理方面特别有趣。首先，AT和PM网络之间的相互作用对情景记忆的形成至关重要，而情景记忆在AD中受损。其次，最近的研究表明，在认知正常的老年受试者中，AT和PM网络选择性地容易受到AD病理的影响，tau蛋白靶向AT网络，而淀粉样蛋白-β病理优先影响PM网络。

先前研究广泛报道，在阿尔茨海默病（AD）或轻度认知障碍（MCI）患者中，海马体与PM网络所包含的默认模式网络（DMN）脑区（如后扣带皮层）之间的功能连接性减弱。相反，针对内侧颞叶（MTL）与AT网络之间连接性的研究十分有限且结果不一，既有报道连接性增强，也有报道连接性下降。此外，亦有研究发现在MCI和AD患者中存在MTL内部连接性增强的现象。总体而言，关于AD引起的MTL-PM及MTL-AT功能连接变化及其与认知衰退关系的研究仍十分匮乏。更重要的是，尽管连接性变化可能反映疾病发展过程中的动态演变，但迄今为止尚未有研究对AD患者MTL连接性进行纵向追踪——这一研究视角恰恰具有至关重要的意义。

被试和方法

参与者

本研究招募了来自法国卡昂的"阿尔茨海默病早期多模态成像（IMAP）队列的121名参与者，包括53名阿尔茨海默连续体认知受损患者（即通过既往已发表方法经氟贝他吡-正电子发射断层扫描[PET]检测呈阳性的患者），其中遗忘型轻度认知障碍（MCI）27例、阿尔茨海默病痴呆26例；另有23名淀粉样蛋白β阴性认知未受损健康老年对照者及68名认知正常者。所有参与者均需具备可用的静息态功能磁共振成像（fMRI）和结构像数据。在纵向分析中，研究人员纳入了30名在随访期间（平均间隔18个月）具有可用重复扫描数据的患者（包括14名遗忘型MCI患者和16名AD痴呆患者）。

所有参与者均为右利手、母语为法语、受教育年限不少于7年，且无酗酒、药物滥用、头部外伤或精神疾病史。患者均符合美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病协会（NIA-AA）2011年制定的因AD所致的遗忘型轻度认知障碍（MCI）或遗忘型表现的很可能AD痴呆诊断标准，且根据新版NIA-AA标准均属于阿尔茨海默病连续谱系。患者从当地记忆门诊招募而来。健康老年对照组从社区招募，其在评估多认知领域功能的神经心理测验组合中所有测试表现均处于正常范围。

IMAP研究得到了法国地区伦理委员会的批准，并在http://clinicaltrials上注册。（编号：NCT01638949）。参与者在调查前给予书面知情同意。

神经心理评估

采用简易精神状态评估（Mini-Mental StATe EvaluATion，MMSE）评估整体认知效率。还计算了3个不同领域的标准神经心理测试的平均z分：情景记忆、执行功能和语义记忆。为此，在健康老年人对照组得分的基础上，对各认知领域不同任务的表现进行z变换。表1提供了神经心理学测量和综合评分的详细信息。

表1 人口特征

所有参与者均采用同一台磁共振成像（MRI）和正电子发射断层成像（PET）设备进行扫描，分别为飞利浦（荷兰，贝斯特）Achieva 3.0T扫描仪和Discovery RX VCT 64 PET-CT设备（通用电气医疗，芝加哥，伊利诺伊州）。采用三维快速场回波序列采集高分辨率T1加权解剖图像（矢状位，重复时间=20毫秒，回波时间=4.6毫秒，翻转角=10°，连续180层无间隔扫描，层厚=1毫米，视野=256×256平方毫米，平面分辨率=1×1平方毫米）。静息态功能图像采用交错二维T2*灵敏度编码（SENSE）平面回波成像序列采集，该序列通过并行成像、短回波时间和小体素设计减少几何畸变（轴向，SENSE=2，重复时间=2382毫秒，回波时间=30毫秒，翻转角=80°，连续42层无间隔扫描，层厚=2.8毫米，视野=224×224平方毫米，平面分辨率=2.8×2.8平方毫米，共280个容积，采集时间=11.5分钟）。

神经成像数据预处理

静息状态fMRI预处理

首先采用TSDiffAna程序对各被试的静息态功能磁共振成像（fMRI）数据集进行伪影检查。简要而言，为每位被试生成方差容积图以确认大部分信号变异局限于皮层范围。若数据集存在显著位移（平移＞3毫米或旋转＞1.5度）并伴有图像伪影和/或异常方差分布，则被排除在后续分析之外。随后采用既往发表的方法进行数据处理，包括层时间校正、首容积配准以及原生空间内的空间标准化以校正畸变效应。接着将EPI容积与对应解剖MRI图像进行配准，应用解剖MRI的标准化参数将其标准化至蒙特利尔神经研究所（MNI）空间，并采用4毫米全宽半高（FWHM）高斯核进行平滑处理。最终对所得图像进行时序带通滤波（0.01-0.08Hz）并掩蔽处理以仅保留灰质体素（同时考虑EPI容积中的信号丢失）。灰质掩模通过合并组平均T1灰质掩模与基于MNI空间平均非EPI-T2*容积的掩模生成，仅保留两个平均容积中数值大于0.25的体素（方法与既往研究一致）。

感兴趣区域的定义：内侧颞叶亚区域的分割

使用海马子区自动分割（automATic segmentATion of Hippocampal Subfields,ASHS-T1）软件，使用单个t1加权图像，对每个参与者进行MTL亚区自动分割。研究人员将海马前部和后部，周围皮层和海马体旁皮层分割开来，研究人员将左右两部分结合起来，每个区域都有一个单独的双侧种子。因此，每个受试者产生4个MTL种子（海马前部和后部、鼻周和海马旁皮质）。

一级静息态fMRI数据分析

静息态fMRI图像使用SPM12和MarsBaR工具箱（v0.44）进行处理。首先，对于4个MTL子区域中的每一个，评估种子的平均时间过程与每个灰质体素的时间过程之间的正相关性，从而为每个受试者生成4个全脑连接图。为了解释信号缺失，每个种子体素的隐式掩码为0.8，对应于每个受试者在第一层的全局皮质信号分析。对于每个参与者和每个MTL种子，所有体素都存活于这个阈值。为了消除虚假方差的潜在来源，引入了白质、脑脊液、全脑及其衍生物的时间过程，以及头部运动重新排列产生的6个运动参数作为协变量。最后对单个连通性图应用Fisher z变换和6mm FWHM平滑。

其次，为了在群体水平上计算大脑连接模式，对于每个MTL子区域种子，将连接图输入到以年龄、受教育年限和总灰质体积为协变量的单样本t检验例程中。从每个种子获得的统计参数映射(SPM)-T图的阈值为p（未校正）<0.005，cluster范围大小(k)>200体素，并进行二值化，用于二级分析的包含掩码。在这里，研究人员设置了一个宽松的阈值（对于多个测试未进行校正），因为研究人员的目标只是使用得到的二进制掩码将后续（组比较）分析限制在真正连接（即使很差）到每个感兴趣的区域（ROI）的体素上，以便后续分析（连接强度的比较）可以限制在这些区域。

控制组中AT和PM网络的特征

为了表征对照组的AT和PM网络，研究人员在周围皮层和海马旁皮层种子的个体连接图之间进行了配对t检验，因为这些MTL亚区专门属于一个或另一个网络，类似于先前发表的方法。因此，每个受试者的4个ROI中的两个（周围神经和海马体旁神经）被用来产生AT和PM网络。研究人员将(1)AT网络定义为与周围种子比，与副海马区种子连接更紧密的区域，(2)PM网络定义为与海旁种子比，与海旁种子连接更强的区域。研究人员的目的是确认AT网络（即，海马周（perirhinal ）>海马旁种子( parahippocampal seed)）优先涉及海马的前部，而PM网络（即，海马旁>海马旁种子）优先涉及海马的后部。将得到的2个SPM-T图进行二值化和叠加，以说明它们的重叠。请注意，它们仅用于说明（用于与其他分析结果的定性重叠）。

为了研究AT和PM网络在海马体上的投影，研究人员使用公开的BrainVISA软件（v4.6;www.brainvisa.info），将与AT和PM网络相对应的二值化SPM-T图叠加到海马体3D视图的表面，类似于之前发表的方法。

MTL连通性的改变：横断面和纵向分析

为了评估患者MTL亚区连通性的改变，研究人员对每个MTL亚区（即海马前区、海马后区、海马周和海马旁区）患者与健康老年人对照的个体连通性图进行了双样本t检验。以年龄、受教育年限、总灰质体积为协变量，以相应种子的单样本连通性图的掩模为搜索空间。

然后，研究人员评估了患者组在基线和随访期间每个MTL亚区功能连通性的变化。研究人员对患者的基线和随访连通性图进行配对t检验。输入基线和随访年龄以及总灰质作为协变量，并以相应种子的单样本连通性图的掩模作为搜索空间。为了进行比较，研究人员还在健康老年人对照中评估了MTL功能连通性的纵向变化。将横断面和纵向分析的结果叠加到对照组中上述定义的AT和PM网络上，以确定它们与这两个网络重叠的程度。此外，在反映AD中反映淀粉样蛋白-β和TAU沉积地形的mask上，相同的结果也被重叠，以研究我们连通性结果的空间重叠和2个主要AD病理地标。通过对所有患者的部分体积效应（PVE）校正归一化和缩放的florbetapir-PET图像进行平均，获得反映淀粉样蛋白-β沉积的mask。由于研究人员的样本中没有tau-PET数据，研究人员使用LaJoie等人的公开数据来计算淀粉样蛋白β阳性MCI和AD痴呆患者中tau沉积的mask。对于这两个mask，研究人员设置了阈值，以便仅突出显示淀粉样蛋白-β和tau蛋白积累最高的区域。

对于所有体素比较，使用10,000次迭代估计cluster水平假阳性率的迭代过程（蒙特卡罗模拟）确定的cluster范围的p（未校正）<0.005，以获得p<0.05的校正统计显著性（AFNI 3d ClustSim程序，v18.0.11）。研究人员对跨分析的多个测试进行了额外的校正，阈值为p<0.00625（即，对于正在进行的几个测试，对于4个ROI和2个对比产生了8个分析）。此外，研究人员使用非参数排列测试、使用无阈值cluster增强（TFCE）和家族误差（FWE）进行了相同的分析。采用FMRIB软件库的随机化算法，对多重比较进行p<0.05的校正。

统计分析

偏相关分析

下一步，进行了部分相关分析，以横断面调查连接的个体差异是否与认知表现相关。从显示患者连通性改变的cluster中提取的每个受试者的平均连通性值与所有参与者和每组内的认知评分相关。使用Pearson偏相关，控制年龄和教育程度，并使用错误发现率（FDR）校正对n=36个分析（3个 cluster *4认知分数*3组）进行校正，阈值p<0.05。

线性混合效应模型

然后，使用线性混合效应模型来研究患者MTL-PM和MTL-AT连通性随时间变化的关系。这只针对显示AT和PM网络中随时间变化的连接变化的种子进行。研究人员研究了MTL-PM连通性对MTL-AT连通性的影响以及相反的关系（MTL-AT对MTL-PM连通性的影响）。为此，从显示随访时患者连通性变化的cluster中提取的平均MTL-PM和MTL-AT连通性值作为因变量输入。连通性、基线和随访年龄被纳入固定效应，每个受试者的随机截距被纳入固定效应。对n=4个分析（2个种子点*2种关系）使用FDR校正进行多重比较，校正阈值为p<0.05。

最后，研究人员纵向评估了患者MTLPM和MTL-AT连通性变化与认知表现之间的关系。认知得分作为因变量输入。连通性值、基线年龄和随访年龄作为固定效应，每个受试者随机截距。使用FDR校正对n=20个分析（5个cluster*4个认知评分）的结果进行多重比较校正，阈值为p<0.05。

所有的线性混合模型在Rv3.6.2（www.r-project.org）中使用nlme包和限制最大似然方法进行估计。

结果

患者平均年龄70.8-8.8岁，女性22例（42%）。健康老年人对照组平均年龄为68.2-7.8岁，包括39名（57%）女性。患者在年龄、性别或教育程度上与对照组没有差异（见表1）。

健康老年人对照中的AT和PM网络

神经网络包括双侧整个内侧颞叶、颞极、梭状回、下、中、上颞回以及眶额皮质、压后皮质和后扣带皮质。海马旁网络包括双侧整个内侧颞叶、颞极、梭状回、下、中、上颞回、前、后扣带皮层、楔前叶、脾后皮层、后丘脑以及下顶叶、内侧眶额叶、上、中额叶和枕叶皮层。在内侧颞叶、颞极、下、中、上颞回、梭状回、后外侧和下颞皮层、内侧眶额和脾后皮层中，神经网络和海马旁网络重叠（图1A-C）。

通过对周围神经网络和海马体旁神经网络的直接比较，研究人员明确了AT和PM神经网络（见图1D）。它们与嗅周皮层的连通性显著高于与海马旁皮层的连通性的区域包括海马前部、嗅内皮层、杏仁核、颞极、颞下回前段、中上回前段、梭状回前段、颞后外侧和下皮层、外侧眶额皮层和一小部分岛叶下皮层。它们被标记为AT网络。相比之下，与海马旁皮质的连通性显著高于与鼻周皮质的连通性的区域包括海马后部、楔前叶、楔前叶、压后皮质和后扣带皮质、梭状回后、颞中上回、枕外侧和内侧、外侧顶叶、腹内侧前额叶、额上和扣带回前皮质以及丘脑后部。这些区域被标记为PM网络。这些网络在海马三维表面视图上的投影显示，AT网络投影在海马前部，而PM网络投影在海马后部（见图1E，F）。这说明了AT和PM与海马体连接的正向梯度。

图1：对照组的前颞叶（AT）和后内侧（PM）网络

（A，B）健康老年人对照组的鼻周皮质（PRC；A）和海马旁皮质（PHC；B）网络，采用单样本t检验。(C)PRC和PHC网络之间的重叠部分以深蓝色显示。(D)使用配对t检验比较PRC和PHC网络，以确定具体的AT和PM网络。（E，F）将PRC>PHC配对t检验对应的AT网络(E)和PHC>PRC配对t检验对应的PM网络(F)投影到海马表面视图上。AT网络投射到海马体前部，而PM网络投射到海马体后部。对于所有结果，地图的阈值在p<0.05cluster水平上使用蒙特卡罗模拟进行校正。Ant=前；L=左侧；Post=后；R=右边。

患者MTL连通性的横断面改变

患者海马前区功能连通性与对照组的比较显示，患者的右角回功能明显减少。属于PM网络（t=3.82,p<0.05cluster水平校正）。

与对照组相比，患者海马前部、嗅周皮层种子区和左侧内侧颞叶前部区（嗅内皮层和嗅周皮层；t=3.65和t=3.97,p<0.05cluster水平校正；图2和表2）之间的功能连通性增强。在cluster水平上对种子数量进行校正后，外周血种子是唯一存活的种子。此外，使用TFCE，FWE校正后，只有患者外周血连通性增加的结果在p<0.05的阈值下得到恢复。此外，患者MTL-AT连通性增加的区域仅与tau沉积最高的区域在空间上重叠，而MTL-PM连通性降低的区域与tau和淀粉样蛋白-β沉积最高的区域重叠（图3A）。

这些结果与时间信噪比无关，因为它在两组之间没有差异，也与患者与对照组相比发现的增加或减少的区域的连通性无关。

图2：与健康老年对照相比，阿尔茨海默病患者内侧颞叶（MTL）亚区功能连通性的横断面改变

组间差异图显示，与对照组相比，患者的鼻周皮质（PRC）、海马体旁皮质（PHC）、前（Ant）和后（Post）海马体（HCP）的连通性显著(A)降低（蓝色至白色刻度）或(B)增加（红色至黄色刻度）； （每个MTL子区域的左右段组合）。 对于每个MTL子区域，功能连通性分析仅限于每个组中识别的相应MTL子区域网络掩码图内的体素。 使用双样本t检验，结果阈值为p < 0.05，使用蒙特卡罗模拟进行集群水平校正。 T评分图被叠加到蒙特利尔神经学研究所的大脑模板上。

表2 内侧颞叶亚区功能连通性的横断面和纵向改变

双样本t检验（患者与对照组比较）和配对t检验（随访患者与基线患者比较），采用蒙特卡罗模拟进行cluster水平校正，p < 0.05。 Ant=前；ERC =内嗅皮层； HCP =海马； L =左；MNI=蒙特利尔神经学研究所； Post =后； PRC =鼻周皮层； R =右。 对于每个cluster，黑体所列的区域对应于峰值的位置，即cluster中最显著的体素。

图3：阿尔茨海默病中tau （flortaucipir [FTP]）和淀粉样蛋白（florbetapir [AV45]）病理沉积的横断面(A)和纵向(B)连通性分析结果和二值化掩模之间的空间重叠

图中显示了外部研究中淀粉样蛋白β阳性的轻度认知障碍和阿尔茨海默氏痴呆患者中florbetapir的最高标准摄取值比（SUVR）区域（绿色）和当前研究中阿尔茨海默氏连续体患者中florbetapir的最高标准摄取值比（SUVR）区域（黄色；两幅图均为1.8）。患者连接性增加的结果（左边红色部分）与tau沉积最高的区域重叠。 患者连通性下降的结果（蓝色，右侧）与tau沉积最高的区域和淀粉样蛋白沉积最高的区域重叠。

患者MTL功能连通性的纵向变化

从基线到随访，患者海马前后部种子和PM网络区域（楔前叶、后扣带皮层、双侧角回和左侧顶叶下小叶）之间的功能连通性随着时间的推移显著下降；t=4.09和t=4.29,p<0.05cluster水平校正)。

从基线到随访，患者的功能连通性随时间的推移显著增加(1)海马前后部种子、右侧颞上回和中颞回以及属于AT网络的颞极（t=4.11和t=4.69,p<0.05）；(2)鼻周皮层种子、右侧颞下回和中颞回以及颞极，属于AT网络（t=4.46,p<0.05cluster水平校正；图4和表2）。在cluster水平上对种子数量进行校正后，所有结果均存活。此外，使用TFCE和FWE校正后，除1例（4/5）外，其余结果均恢复到p<0.05的阈值。

此外，患者MTL-AT连通性增加的区域仅与tau沉积最高的区域在空间上重叠，而MTL-PM连通性降低的区域与tau和淀粉样蛋白-β沉积最高的区域重叠（图3B）。

对照组与患者的模式相反，海马后部种子与左侧颞中上回和颞极之间的功能连通性显著降低，属于AT网络（t=3.97和t=3.42,p<0.05cluster水平校正），(1)海马前部种子与内侧前额叶皮层之间的功能连通性显著增加，属于PM网络（t=4.28,p<0.05）。P<0.05cluster水平校正)；(2)海马后部种子和后扣带皮层，属于PM网络（t=4.57,p<0.05cluster水平校正）。

横截面和纵向分析的结果总结在图5中。

图4：阿尔茨海默病患者从基线到18个月随访期间，内侧颞叶（MTL）亚区功能连通性随时间的纵向变化

组间差异图显示，从基线到随访，患者的鼻周皮质（PRC）、海马体旁皮质（PHC）、海马前部（Ant）和后部（Post）海马（HCP）的连通性显著(A)降低（蓝色至白色刻度）或(B)增加（红色至黄色刻度）；（每个MTL子区域的左右段组合）。对于每个MTL子区域，功能连通性分析仅限于基线时患者组中识别的相应子区域网络地图掩码内的体素。使用配对t检验，所有结果的阈值均为p < 0.05，使用蒙特卡罗模拟进行校正。T评分图被叠加到蒙特利尔神经学研究所的大脑模板上。

图5：横断面分析和纵向分析结果总结

与对照组相比，患者组内侧颞叶亚区连通性的横断面改变用实箭头表示。患者从基线到随访期间的纵向变化用虚线箭头表示。 连通性下降（蓝色箭头）主要影响后内侧网络，而连通性增加（红色箭头）主要影响前颞叶网络。

MTL-PM和MTL-AT网络连通性之间的关联随时间而变化

线性混合模型显示，海马-PM网络连通性的下降与海马-AT连接的增加相关，无论是前部还是后部海马种子（前部海马：β=0.52,p=0.012；后部海马：β=0.59,p=0.012；图6）。相反方向的关系也很显著，海马-AT连通性增加与海马-PM连通性降低相关，对于前海马和后海马种子（前海马：β=0.23,p=0.016；后海马：β=0.18,p=0.036）。

图6

随着时间的推移，患者内侧颞叶(MTL) -后内侧（PM）连通性减少，内侧颞叶-前颞叶（AT）连通性增加。 随着时间的推移，海马(HCP)-PM网络连接的前部（Ant；A）和后部（Post； B）分别下降预示着HCP- AT网络连接的前部和后部增加。 蓝线表示线性混合效应模型的拟合回归。 拟合线周围的阴影区域显示95%的置信区间。 所有p值都用错误发现率校正进行调整。

MTL-AT/PM连通性变化与认知的关系

横截面评估MTL-AT/PM连通性改变与认知表现的相关性发现，FDR校正后MTL连通性改变与认知表现无显著关系。

随着时间的推移，评估患者MTL连通性变化与认知表现之间的联系显示，MTL-PM连通性下降和MTL-AT连通性增加都与认知能力下降有关（图7）：(1)MTL亚区和PM网络之间连通性下降与整体认知能力下降有关（海马前部：p=0.038），情景记忆（前海马前部：p=0.038）海马区：p=0.037；后海马区：p=0.038)，语义记忆区（前海马区：p=0.026，后海马区：p=0.050）；(2)MTL亚区与AT网络之间的连通性增加与整体认知（海马后部：p=0.012；鼻周皮质：p=0.012）、语义记忆（海马后部：p=0.037）和执行功能（海马前部：p=0.038；海马后部：p=0.038）的表现下降有关。为了测试疾病早期（MCI）和晚期（AD痴呆）阶段可能的相反作用，研究人员评估了亚组（MCI或AD）对连接和认知之间关系的交互作用。在上述显著关系中，未发现亚组的交互作用。在每个亚组中分别测试这些关系表明，连接对认知的影响仅在阿尔茨海默氏症亚组中显着。此外，对照组的连通性变化与认知变化没有显著关联。

图7：内侧颞叶(MTL) -后内侧（PM）或MTL -前颞叶（AT）网络连通性随时间变化和患者认知能力下降的关系

随着时间的推移，MTL-PM连接性(A)的下降（粉红色）和MTL-AT连接性(B)的增加（绿色）都与较低的认知得分有关。预测迷你精神状态评估（MMSE）分数、情景记忆、语义记忆和执行复合z分数随连通性的变化绘制。彩色线表示线性混合效应模型的拟合回归。拟合线周围的阴影区域显示95%的置信区间。所有p值都用错误发现率校正进行调整。显著结果用实线表示，不显著结果用虚线表示。Ant=前；HCP=海马；Post=后；PRC=鼻周皮层。

讨论

在本研究中，研究人员发现AD患者海马与PM网络区域之间的连通性下降，而左前MTL以及MTL亚区与AT网络区域之间的连通性增加。此外，研究人员还强调了随着时间的推移，MLT-PM减少和MTL-AT网络连接增加之间的关联。重要的是，研究人员发现随着时间的推移，MTL-PM的减少和MTL-AT网络连接的增加都与认知能力下降有关。此外，研究人员发现这些MTL-皮质连通性随时间的变化是AD特有的，因为淀粉样蛋白β阴性的健康对照随着时间的推移显示出相反的变化模式。

海马体与PM网络的功能隔离导致记忆衰退

研究人员的横断面和纵向分析都显示，阿尔茨海默病患者海马体和属于后DMN的PM网络区域之间的功能连通性下降，这与之前的研究一致。在这里，研究人员发现这些修饰在淀粉样蛋白β阳性的患者样本中观察到，这些患者更有可能是AD病因。此外，研究人员发现这种减少特别涉及海马，而不是其他MTL亚区，这表明断开过程专门通过海马进行操作。最后，研究人员首次表明，随着时间的推移，这些变化在阿尔茨海默病患者中是可测量的，说明了这种技术追踪疾病进展的敏感性。重要的是，健康的老年人对照随着时间的推移显示出相反的AT/PM连接模式，MTL-AT减少，MTL-PM连接增加。这一发现表明，在AD中观察到的MTL连通性变化不同于生理衰老中发生的变化。

在横断面分析中，只观察到海马前部和PM网络区域之间的连通性下降，而在纵向分析中，海马前部和后部都存在连通性下降。之间的脱节前海马体和PM网络的区域可能看起来是违反直觉的，因为前海马体通常被描述为专门参与AT网络。然而，重要的是要记住，这两个网络都集中在整个（前和后部）海马体上，尽管PM区域与后海马的联系比与前海马的联系更紧密。有趣的是，最近在淀粉样蛋白β阳性MCI患者中也有类似的发现在纵向分析中，患者的海马前部和后部都与PM区断开这表明，PM网络的区域首先通过海马前部与海马体断开；然后，随着疾病的进展，断开过程传播到整个海马体，将海马体与PM网络隔离开来。

研究人员发现海马体断连的目标是DMN的后部区域，已知在阿尔茨海默病中特别脆弱。因此，后部DMN显示出早期的功能断开和淀粉样蛋白-β沉积，可能反映了脑中枢的更高易感性。

研究人员的研究结果揭示了海马和PM网络之间的纵向断开与患者情景记忆衰退之间的联系。这与之前的几份报告一致，这些报告表明海马体-PM网络功能连接对成功的情景记忆形成至关重要。在研究人员的横断面分析中，没有在患者组中发现这种联系，这可能说明纵向分析的灵敏度更高，这大大减少了个体间的可变性，并且/或者随着疾病的进展，这种关系更强。有趣的是，海马体-脑脊液连通性的下降也与语义记忆的下降有关（见下文），但与执行功能无关，这表明海马体-脑脊液网络在记忆形成中的特定作用。因此，研究人员的研究结果提供了进一步的证据，证明海马体与PM网络的功能隔离有助于AD患者的情景和语义记忆下降。

随着时间的推移，MTL-AT网络连通性增加导致认知能力下降

除了功能连通性下降外，研究人员还发现阿尔茨海默病患者MTL前亚区横断面（海马前部、鼻周和鼻内）的连通性增加，这与之前的研究一致。此外，研究人员首次表明，随着时间的推移，增加的连接性也扩展到AT网络的区域。

关于MTL-AT连通性的不同发现已被报道，包括增加和减少，这可能反映了所研究患者样本的差异（例如，严重程度和淀粉样蛋白沉积的存在）或方法的差异（例如，以前的研究没有使用单个种子和/或没有单独评估AT和PM内侧颞叶网络）。

功能性连接的增加是否反映了异常的神经元活动或代偿过程仍然存在争议。在目前的研究中，增加的连通性与认知能力下降有关，这支持了异常和有害的神经元活动的假设。尽管一些研究同样发现了增加的连通性和认知之间的负相关，但在其他研究中也报告了相反的关系这两种机制（代偿和异常的神经元活动）可能在不同的阶段参与，例如，MTL超连接是疾病早期阶段的代偿机制，然后在后期变得无效或有害这种动态的例子可以在文献中找到，例如，在先前的一项研究中，MCI患者的额叶乙酰转移酶活性代偿性增加，而AD痴呆患者的额叶乙酰转移酶活性降低研究人员的探索性分析并没有证明MCI与早期痴呆阶段的连通性和认知之间存在明显的关系，但研究人员可能没有统计能力来检测这种差异效应。需要进一步的研究来评估疾病的早期（SCD/早期MCI）和晚期（晚期MCI/痴呆）阶段。此外，在健康老年人对照组中，连通性变化与认知变化无关。这表明，在患者组中观察到的MTL连接变化和认知能力下降之间的联系是AD特有的，而不同的连接过程可能涉及与年龄相关的认知能力下降。然而，考虑到一项为期5年的纵向研究表明，健康老年人后MTL连接性增加与情景记忆急剧下降之间存在关系，研究人员可能缺乏认知评分的可变性来检测这种关系。

MTL-AT连通性的增加与整体认知、语义记忆和执行功能的性能下降有关。语义记忆与MTL-AT连通性之间的关系与来自健康受试者和语义痴呆患者的趋同证据一致，表明语义加工是由AT网络支持的。然而，值得注意的是，语义记忆也被发现与大脑的连通性有关MTL-PM网络。这可能是因为尽管语义处理主要由AT网络支持，但它也可能依赖于其他区域，包括PM和额叶区域另外，这可能是由于AT和PM网络的去分化，与AD相关的Aβ和tau沉积或衰老相关的分离和专门化减少。

或者，增加的连接可能与其他机制有关，如神经炎症过程，它可能调节功能连接，或tau积累。

MTL-PM连接减少和MTL-AT连接增加是相互关联的

研究人员的研究结果表明海马-AT连接增加和海马-PM网络连接减少之间存在关系。这种关联表明MTL-PM的减少和MTL-AT连接的增加不是独立发生的，而是由同时影响AT和PM网络的共同机制支撑的。MTL-PM减少和MTL-AT增加连接之间的联系的评估反映了阿尔茨海默病神经影像学倡议中提供的网络故障要求，这反映了淀粉样蛋白和tau病理反应中连接增加和减少的比例这也符合最近的一个模型，该模型提出MTL和PM网络之间的断开导致MTL内部的超连接该模型得到了一些研究的支持，这些研究表明，健康老年人和阿尔茨海默病患者的海马皮质断开和局部海马连通性增加之间存在关联。进一步，研究人员认为，随着疾病的进展，MTL内连通性的增加，可能是由于海马与PM网络的功能断开，会延伸到MTL-AT网络连通性的增加。AD中AT网络的相对保存可以解释为什么超连接针对AT而不是PM网络。因此，AT和PM海马网络之间的相互作用似乎是阿尔茨海默病病理生理和临床症状的关键机制，并且随着时间的推移可以测量。这凸显了该措施的敏感性和临床相关性。尽管MTL功能连通性的变化可能对监测AD病理本身（即淀粉样蛋白和tau沉积的数量）没有帮助，但在疾病的临床前和临床阶段，它可能有助于评估AD病理在多大程度上改变脑网络完整性。因此，MTL 连接性的变化可能有助于临床试验跟踪疾病的进展，特别是强调治疗效果、帮助鉴别诊断和/或告知疾病预后。然而，要在个体水平上使用这种MTL连通性生物标志物，需要在技术和国家之间进行协调，并在整个AD谱上验证敏感性、特异性和分类准确性（通过受试者工作特征曲线）。未来的工作需要确定AT/PM海马网络连接对早期和鉴别诊断、预后的有用性，并在临床试验中跟踪疾病的进展。研究人员的研究还指出，AT和PM网络是未来AD无创神经调节治疗的潜在相关靶点。

MTL-PM减少连接，MTL-AT增加连接，与Tau和淀粉样蛋白-β沉积最高的区域重叠

研究人员与淀粉样蛋白和Tau蛋白mask的连接结果重叠表明，MTL-PM连接减少与淀粉样蛋白和Tau蛋白病理重叠，而MTL-AT连接增加仅在Tau蛋白负荷最高的区域发现。     MTL-PM连通性降低的cluster同时位于tau蛋白最高和淀粉样蛋白-β沉积最高的区域，这加强了淀粉样蛋白-β病理在MTL-PM断开中可能起的有害作用，并进一步表明tau可能也参与了这种断开。另一方面，研究人员发现MTL内部和MTL-AT连接性增加的cluster只与tau最高的区域共定位，这与先前的报告一致，表明tau比PM网络更优先影响AT。这表明，连接性的增加与局部tau沉积的存在特别相关，并且/或者不可能发生在淀粉样蛋白沉积最高的区域。这可能与tau诱导的抑制性突触破坏相关的异常高兴奋性有关，或与tau病理相关的神经损失反应的代偿机制有关。综上所述，这表明MTL-PM减少而MTL-AT增加连接可能反映了淀粉样蛋白-β和tau负荷对PM和AT网络的不同影响。

局限

本研究有几个局限性。首先，随访时患者组的样本量相对较小。此外，研究人员的患者组合并了处于阿尔茨海默病连续体（MCI和痴呆）不同临床阶段的个体。未来的纵向研究需要分离不同阶段，主观认知能力下降，MCI和痴呆，样本量更大，以捕获AD中MTL连接增加和减少的完整时间动态及其与认知表现的关系。其次，当研究人员寻找组间和纵向上的细微差异时，研究人员使用了蒙特卡罗模拟的群集水平校正阈值，这比非参数FWE校正方法更不严格。然而，研究人员的8个结果中有5个通过了非参数排列测试，使用TFCE进行阈值测试，并在p<0.05的情况下对FWE进行了校正，证明了它们的稳健性。没有通过这个阈值的结果需要在独立的队列中重复。第三，缺乏tau-PET评估也是本研究的一个局限性。它应该有根据淀粉样蛋白、tau蛋白和神经变性（ATN）框架进一步表征人群，以及评估MTL-AT/PM连接变化与tau病理之间的关系，都是有用的，正如最近的研究所强调的为了解决tau-pet评估缺失的问题，研究人员使用了LaJoie等人研究的公开数据，并将研究人员的连通性结果与反映AD患者tau沉积模式的面罩重叠。第四，执行功能的评估是有限的，因为用于定义综合执行得分的分数不允许包括这种认知功能的所有方面（即，平面化，抽象推理，任务转移，冲突监测和/或抑制）。未来的研究需要使用更完整和具体的认知功能测量来进一步研究MCI和AD患者MTL-AT/PM连通性与认知之间的关系。

结论

总之，这是第一个通过对β淀粉样蛋白阳性患者的横断面和纵向分析提供MTL亚区功能连通性全貌的研究。研究人员发现，与之前的研究一致，海马和PM网络之间的功能连通性下降特别影响，而增加主要发生在MTL和AT网络中。此外，研究人员首次展示了AD患者AT和PM网络中MTL连通性随时间的变化（MTL-AT增加，MTL-PM连通性降低）。本文的另一个新发现是MTL-PM连接减少和MTL-AT连接增加是两个相互关联的机制。重要的是，研究人员发现MTL-PM和MTL-AT的变化都与广告相关的认知能力下降有关。需要进一步的纵向研究，包括神经炎症和tau脑测量，以更好地了解这些减少和增加的连接过程的动态和潜在机制，以及它们与AD临床谱中的认知缺陷的联系，从主观认知能力下降到痴呆。

精读分享

研究目的

探讨阿尔茨海默病中海马体与前颞网络和后内侧网络的功能连接变化，揭示其纵向演变特征及其与认知功能下降之间的关系，从而加深对疾病发生机制的理解。

方法与数据

数据来源：法国Caen的IMAP队列研究，共纳入53名经淀粉样蛋白PET确诊的轻度认知障碍及阿尔茨海默病痴呆患者和68名健康老年对照，并对其中30例患者进行了平均18个月的随访。

分析方法：采用静息态功能磁共振成像，结合海马及内侧颞叶分区的自动分割，构建前颞与后内侧网络的功能连接图谱，进行横断性和纵向比较，并通过线性混合效应模型与认知评估数据分析其相关性。

主要发现

 患者表现出海马与后内侧网络的连接下降，同时与前颞网络的连接增强，两者呈负相关关系，且这种双向变化能够预测认知功能的下降。

意义与局限性

意义：揭示了前颞和后内侧网络在阿尔茨海默病病理进程中的关键作用，提示功能连接的纵向变化可能作为认知衰退的重要神经影像学标志。

局限性：样本量相对有限，尤其是纵向随访数据受限，且未能结合tau蛋白影像数据进行全面验证。

结论

参考文献

Dautricourt S, de Flores R, Landeau B, Poisnel G, Vanhoutte M, Delcroix N, Eustache F, Vivien D, de la Sayette V, Chételat G. Longitudinal Changes in Hippocampal Network Connectivity in Alzheimer's Disease. Ann Neurol. 2021 Sep;90(3):391-406. doi: 10.1002/ana.26168. Epub 2021 Aug 6. PMID: 34279043; PMCID: PMC9291910.

解读：李孜怡

审核：褚凡