Cite this article

Geraghty, R., Lovegrove, C., Howles, S. et al. Role of Genetic Testing in Kidney Stone Disease: A Narrative Review. Curr Urol Rep 25, 311–323 (2024). https://doi.org/10.1007/s11934-024-01225-5

肾结石疾病的遗传学研究与临床应用

引言

肾结石疾病（KSD）是一种疼痛剧烈且常呈急性发作的疾病，对患者生活质量存在显著影响。过去 30 年间，美国肾结石疾病的患病率已升至 10%，发病率为 2%，约半数结石患者在 5-10 年内会经历结石复发。研究表明，肾结石疾病的遗传度约为 50%，但其发病机制尚未完全明确，这极大地阻碍了结石治疗与预防相关疗法的研发进程。此外，目前仍缺乏有效手段预测哪些患者会出现疾病复发。因此，当前肾结石疾病的治疗仍以手术为主，给医疗系统带来了沉重的经济负担。据估算，到 2030 年，美国每年用于治疗肾结石的费用（按 2024 年物价调整）将接近 40 亿美元。

美国和欧洲的泌尿外科指南建议，应对 “高危” 结石患者进行特定代谢检测，包括儿童患者、有肾结石家族史者、合并结石相关基础疾病（如矿物质代谢异常、肾脏疾病或胃肠道疾病）的患者、存在解剖结构异常的患者，以及携带肾结石相关基因异常的患者。过去 20 年间，随着对单个基因的研究、基于人群的全基因组关联研究（GWAS）以及罕见病队列研究的深入，肾结石疾病遗传关联性的证据不断积累。双生子研究显示，肾结石疾病的遗传度（即某一性状的变异中可由遗传因素变异解释的比例）约为 45%，但近年来针对肾结石疾病遗传风险因素的研究发现，基于单核苷酸多态性（SNP）的遗传度仅约为 20%。尽管人们已认识到肾结石疾病具有较强的遗传基础，但对于基因检测在该领域的作用，目前尚未达成共识。本文将探讨当前对肾结石疾病遗传基础的认知、其在临床实践与指南中的应用方式，以及仍需填补的研究空白。

表 1 已知可导致或与肾结石相关疾病相关的基因表

Disorder	Genes	Inheritance Pattern	MIM-Phenotype number / Reference	Genomics England Rating	Phenotype	Management
Hypercalciuria
Familial Hypercalciuria	ADCY10a	AD	605205	Red	Normocalcaemia, susceptibility to KSD	Thiazide diuretics
	VDRa	AD	277440	Red
	CLDN2	XLR	301060	No rating
	ALPL	AD/AR	146300	No rating
Autosomal Dominant Hypocalcaemia	CASRa	AD	601198	Green	Hypocalcaemia, hyperphosphataemia, inappropriately low PTH	Use caution with vitamin D and hypocalcaemia correction as they might cause hypercalciuria
	GNA11	AD	615361	Red
Bartter Syndrome	BSND	AR	602522	Green	Hypokalaemia, metabolic alkalosis	Indomethacin, aldosterone antagonist, electrolytes as required
	CASRa	AD	601198	Green
	CLCN5a	XLR	[67]	Green
	CLCNKA	AR	613090	Red
	CLCNKBa	AR/AD	607364	Green
	KCNJ1a	AR	600359	Green
	SLC12A1a	AR	601678	Green
Dent disease	CLCN5a	XLR	300009	Green	Nephrocalcinosis with low molecular weight proteinuria and progressive CKD. With OCRL may include intellectual disability and other features of Lowe syndrome	Screen for osteomalacia, phosphate replacement without vitamin D
	OCRLa	XLR	300555	Green
Familial hypomagnesaemia	CLDN16a	AR	248250	Green	Low serum calcium and magnesium; CLDN19 associated with ocular phenotype	Magnesium replacement, caution with vitamin D replacement, assess for ocular phenotypes with CLDN19 variants
	CLDN19a	AR	248190	Green
Fanconi Syndrome	HNF4Aa	AD	125850	Green	Fanconi syndrome; maturity onset diabetes of the young; KSD
Hypophosphataemic Rickets	SLC34A1ab	AR/AD	612286/ 613388	Green	Low serum phosphate, increased phosphate excretion, elevated 1,25-dihydroxyvitamin D	Screen for osteomalacia; phosphate replacement without vitamin D
	SLC34A3a	AR/AD	241530	Green
	SLC9A3R1a	AD	612287	Amber
	PHEX	XLR	307800	Green
Hypercalcaemia
Familial hypocalciuric hypercalcaemia	CASRa	AD	145980	Green	Hypercalcaemia, hypo/hypercalciuria. Can develop KSD if hypercalciuria	Benign – no treatment needed. Stop medications inducing hypercalciuria
	AP2S1	AD	600740	Red
Infantile Hypercalcaemia	CYP24A1a	AR	143880	Green	Hypercalcaemia – see also hypophosphataemic rickets	CYP24A1: inhibitor of vitamin D synthesis e.g. Fluconazole; SLC34A1: phosphate replacement
	SLC34A1ab	AR	616963	Green
Cystinuria
Cystinuria	SLC3A1a	AR/AD	220100	Green	Solitary Cystinuria	Urinary alkalinization; thiol-binding drugs; aggressive urinary dilution
	SLC7A9a	AR/AD	220100	Green
Hyperuricosuria
Defective purine metabolism	HPRT1a	XLR	300323	Green	Hyperuricaemia, learning disability, renal failure, hearing loss (PRPS1)	Urinary alkalinization, allopurinol / febuxostat, hearing screen, monitor renal function
	PRPS1	XLR	300661	No rating
Renal uric acid wasting	SLC22A12a	AR	220150	Green	Hypouricosuria	Urinary alkalinization; allopurinol or febuxostat
	SLC2A9a	AR/AD	612076	Green
Xanthinuria
Xanthinuria	XDH	AR	278300	Green	Hypouricosuria, MOCS1, MOCS2 and GPHN variants result in increased serum sulfite levels that can cause seizures and hypotonia	Low purine diet; neurological screening for MOCS1, MOCS2 and GPHN variants
	MOCOS	AR	603592	Green
	MOCS1	AR	252150	No rating
	MOCS2	AR	252160	No rating
	GPHN	AR	615501	No rating
Hyperoxaluria
Primary hyperoxaluria	AGXTa	AR	259900	Green	Renal impairment, hyperoxalaemia, systemic oxalosis	Pyridoxine or Lumasiran for AGXT mutations. Potassium citrate, magnesium oxide and/or orthophosphate, aggressive urine dilution,
	GRHPRa	AR	260000	Green
	HOGA1a	AR	613616	Green
	SLC26A1a	AR	167030	Red
Enteric Hyperoxaluria	SLC26A6	AD	610068	Red	Hyperoxaluria and KSD demonstrated in mice – theoretically similar action in humans	Limit oxalate intake
Failed Urinary Acidification
Renal tubular acidosis	ATPV0A4a	AR	602722	Green	Hypokalaemia, hyperchloraemia, hypercalciuria, hyperphosphaturia, hypocitraturia. Hearing loss with ATP6VB1/C2 and ATP6V0A4. Osteopetrosis with CA2	Sodium bicarbonate or alkaline citrate; hearing screen; assessment for osteomalacia / osteopetrosis
	ATP6V1B1a	AR	267300	Green
	ATP6V1C2a	AR	618070	No rating
	CA2a	AR	259730	Green
	FOXI1a	AR	600791	No rating
	SLC4A1a	AD / AR	179800	Green
	WDR72a	AR	613211	Amber
Dihydroxyadenine Crystals
Adenine Phosphoribosyltransferase deficiency	APRTa	AR	614723	Green	Radiolucent kidney stones and renal impairment	Allopurinol or Febuxostat

术语解释

在探讨肾结石疾病遗传基础的相关证据之前，有必要（重新）梳理遗传研究中常用的术语。本综述中使用的关键术语简要说明见表 1。

表 1 遗传研究术语表

Genetic Research Terminology
Mendelian inheritance	Also known as monogenic. Mutation in single gene causing disease.
GWAS	Genome wide association study
Locus	Location within the genome
Genetic variant	DNA nucleotide sequence (allele) that is divergent from the most common allele
ACMG criteria	American College of Medical Genetics guideline on how variants should be assessed and described42
SNP	Single nucleotide polymorphism – variations of a single base pair
CNV	Copy number variants - variations in the number of copies of a particular sequence of DNA
Benign	as per ACMG criteria
VUS	variant of unknown significance – usually intermediate statistical pathogenicity score
Pathogenic	as per ACMG criteria
Diagnostic yield	proportion of patients in a cohort with positive test result i.e. genetic diagnosis considered to explain their disease
PRS	Polygenic risk score – score based on GWAS summary statistics – higher score indicates higher number of represented SNPs within GWAS
Genetic testing types
Curated gene panel	examines specific genes e.g Genomics England Nephrolithiasis panel64
Array	Ascertains genotype by testing at multiple locations
Sanger sequencing	also known as chain determination method - classical method of DNA sequencing performed one sequence at a time. Higher accuracies than NGS, but slower and more expensive. Used for small numbers of genes. Current gold standard for sequencing.
NGS	Next Generation Sequencing – also known as massively parallel sequencing – broader analysis at reduced cost using array.
WES	Whole Exome Sequencing - entire exome (coding region), not intronic/intergenic (non-coding region)
WGS	Whole Genome Sequencing - entire genome (coding and non-coding regions)

全基因组关联研究

过去 20 年间，针对不同遗传背景人群的全基因组关联研究（GWAS）日益增多，其核心目的是识别与肾结石疾病相关的基因组位点。与病例对照研究类似，全基因组关联研究通过分析基因组中数百万个遗传变异，对比患病个体与健康个体的变异差异，从而筛选出与目标疾病存在统计学显著关联的变异位点。该研究方法也可用于分析连续性状（如 24 小时尿钙浓度），但尿生化指标的全基因组关联研究受数据收集质量限制较大 —— 性状测量的变异性、样本采集方案的依从性、同期饮食数据的可获得性以及样本量大小等因素，均会对研究结果产生影响。

目前已发表的最大规模肾结石全基因组关联研究纳入了近 1.8 万例病例和约 72 万例对照，共识别出 44 个与肾结石疾病相关的位点；而最大规模的 24 小时尿生化指标全基因组关联研究仅纳入约 6500 名参与者，且未发现达到全基因组显著水平（p<5×10⁻⁸）的变异位点。

全基因组关联研究揭示了与肾结石疾病相关的常见遗传变异（在人群中发生率 > 1%），其中部分变异与已知可导致单基因肾结石疾病的基因密切相关。例如，CYP24A1 基因和 SLC34A1 基因的功能缺失突变分别会导致 Ⅰ 型和 Ⅱ 型婴儿高钙血症，而 CASR 基因的功能获得突变则会引发常染色体显性低钙血症。目前仅有一项针对冰岛人群的全基因组关联研究关注了复发性肾结石患者，该研究在 SLC3A1 基因（编码二碱基氨基酸转运体）和 TRPV5 基因（编码阳离子通道）中发现了两个潜在的外显子 SNP 位点（位于基因编码区），这两个位点可能对肾小管转运功能产生影响，但均未达到全基因组显著水平。

在健康与疾病研究领域，推断因果关系是核心目标之一。然而，通过全基因组关联研究识别的常见遗传变异往往位于基因组的非编码区，且效应量较小，这使得研究人员难以明确这些变异对蛋白质编码基因及生物学机制的具体影响。为了进一步阐明疾病病理生理过程中的因果关系，研究人员可采用多种遗传流行病学技术整合证据，包括全外显子组关联研究、孟德尔随机化（MR）分析和共定位分析。

全外显子组关联研究专门针对罕见的蛋白质编码遗传变异（通常具有较大效应量）进行关联分析，可将单个基因中的多个变异 “整合” 分析，从而明确基因水平的关联。目前已有一项基于 10 万基因组队列的肾结石全外显子组关联研究发表，该研究发现，与对照组相比，肾结石患者中 SLC34A3 基因（编码钠 - 磷共转运体）的预测致病性变异发生率更高。这表明，SLC34A3 基因变异对肾结石发病风险的影响虽小于完全外显的孟德尔遗传病相关突变，但大于全基因组关联研究中识别的常见变异。

基因位点研究：孟德尔随机化与共定位分析

孟德尔随机化（MR）是一种遗传流行病学技术，通过利用普通人群中自然存在的遗传变异，研究潜在风险因素对生物心理社会结局的因果效应。传统观察性研究存在局限性，可能导致对暴露变量与结局间 “因果关系” 的误判，例如残余混杂或反向因果关系。随机对照试验（RCT）虽能克服观察性研究的部分缺陷，但并非所有研究问题都适合通过随机对照试验解决 —— 例如，研究可能产生危害的暴露因素，或研究潜伏期较长的结局（如某些恶性肿瘤）。

孟德尔随机化常被比作 “遗传随机对照试验”，尽管这一比喻无法完全涵盖因果推断的复杂性，但有助于理解该方法的核心逻辑：根据个体遗传变异与暴露变量的关联，将其分配至不同 “研究组”，计算每个遗传预定义组中结局事件的发生概率，进而得出暴露因素对目标结局影响的比值比。该技术同样适用于连续性状分析。孟德尔随机化可基于个体水平数据开展，目前越来越多的研究借助全基因组关联研究结果的 “汇总统计数据” 进行分析。采用该方法的研究已证实，白蛋白校正后血清钙水平升高和血清磷酸盐水平降低与肾结石发病风险增加存在因果关系。

除识别暴露与结局间的因果关系外，药物靶点孟德尔随机化分析还可在开展耗时且昂贵的随机对照试验前，评估潜在药物靶点的应用价值。

共定位分析是一种基于贝叶斯方法的统计遗传学技术，通过整合某一基因组区域内所有遗传变异的证据，判断两个或多个性状是否共享共同的因果信号。该分析可量化共享遗传信号存在的确定性，并筛选出占共定位信号 95% 的候选因果遗传变异集合。

研究人员已通过孟德尔随机化和共定位分析，在 DGKD 基因（编码可磷酸化二酰甘油的蛋白质，二酰甘油是细胞内钙敏感受体信号通路的组成部分）、SLC34A1 基因（编码钠 - 磷共转运体）和 CYP24A1 基因（编码启动 1,25 - 二羟维生素 D3 降解的蛋白质）中识别出因果变异。这些变异将血清钙、磷等生化指标与肾结石疾病关联起来，为未来药物研究指明了潜在治疗靶点。

多基因风险

多基因风险指多个效应等位基因对个体疾病易感性的累积影响。多基因风险评分（PRS）可基于全基因组关联研究或全外显子组关联研究的汇总统计数据（每个变异的比值比）计算得出：个体携带的某一性状风险等位基因越多，其多基因风险评分越高，从统计学角度而言，患肾结石疾病的风险也越高。

目前仅有一项基于英国生物样本库全基因组关联研究汇总统计数据的肾结石多基因风险评分研究，该样本库参与者以欧洲白人为主。研究人员在包含多种族人群的宾夕法尼亚大学医学样本库中验证了该评分，发现其对欧洲裔美国人的肾结石诊断具有预测价值，但对非洲裔美国人无预测作用。这一结果揭示了许多遗传流行病学研究存在 “欧洲中心主义” 偏差的问题，也凸显了开展跨种族研究的必要性，以避免多样化人群中的部分群体面临健康劣势。截至目前，尚未有针对复发性肾结石的多基因风险评分研究。

肾结石患者基因检测的现有临床证据

目前关于肾结石疾病基因检测作用的临床证据，主要来自 9 项队列研究（见表 2）。这些研究涵盖儿童和成人患者，结果存在差异。研究人员均采用基因 panel 或全外显子测序（结合虚拟基因 panel 分析），探究其所在队列中基因检测的诊断率（即通过阳性遗传诊断可解释肾结石病因的患者比例）（见图 1）。

图 1 当前可用的基因检测类型

（成本数据来源于英国国家医疗服务体系基因组教育项目）

儿童和青年患者的基因检测诊断率通常最高，但不同研究对 “诊断性变异” 的定义标准存在显著差异。显然，标准越严格，诊断率越低。例如，Halbritter 等人和 Braun 等人的研究由同一资深团队开展，方法学相似，但 Braun 等人采用了更严格的诊断标准，导致相似人群的诊断率从 21% 降至 11%。最终明确诊断率为 12%，另有 17% 的患者携带可能或潜在解释病因的变异。

在经过高度筛选的疑似综合征型人群（如 Cogal 等人和 Huang 等人的研究对象）中，诊断率显著更高，但这些研究对 “诊断性变异” 的定义标准相对宽松。

成人患者的研究结果差异更大：在肾内科门诊就诊的患者（通常由泌尿外科医生转诊）中，基因检测诊断率高于未筛选人群。例如，Halbritter 等人的研究显示，在肾内科门诊筛选人群中，成人患者的诊断率为 11%；亚组分析显示，18-30 岁患者的诊断率升至 30%。

在未筛选成人队列中，Schönauer 等人和 Anderegg 等人的研究表明，若采用较宽松的诊断标准，诊断率可达 7%-11%；但仅纳入符合美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准的致病性变异时，诊断率分别降至 1% 和 3%。

综上，≤25 岁肾结石患者的基因诊断率为 12%-21%，而成人患者的诊断率为 1%-11%。解读这些数据时需结合具体背景：不同研究对 “诊断性变异” 的定义存在显著异质性，且多数研究针对疑似遗传病因的筛选人群。在未筛选患者队列中，若采用严格诊断标准，仅 1%-3% 的成人患者携带与肾结石相关的单基因变异。

肾结石疾病基因筛查的原则

在考虑开展筛查试验时，威尔逊 - 容格纳（Wilson & Jungner）标准是重要参考依据。肾结石患者基因筛查（发病时或发病后）的需求和目标相对明确（见表 3）：需识别遗传性疾病，进而为患者及家属提供预后评估、治疗指导和遗传咨询。

表 3 改良版威尔逊 - 容格纳标准及其与肾结石疾病的关联

改良的Wilson和Jungner标准[45]	KSD 符合标准吗？
筛查方案应满足公认的需求	是 – 预后/治疗
应从一开始就确定筛查目标	是 – 识别遗传病
应该有一个明确的目标人群	证据有限
应该有科学证据证明筛查计划的有效性	证据有限
该方案应将教育、检测、临床服务和方案管理结合起来	无证据
应该有质量保证，并有机制尽量减少筛查的潜在风险	无证据
该计划应确保知情选择、保密和尊重自主权	无证据
该方案应促进整个目标人群的公平和获得筛查的机会	证据有限
方案评价应从一开始就进行规划	无证据
筛查的总体好处应该大于坏处	证据有限

开展人群筛查时，需重点考虑四个核心问题：筛查时机（何时为患者检测）、诊断目的（患者为何形成结石）、预后评估（患者疾病病程如何）和治疗指导（可采取哪些预防策略）。确定是否进行检测后，还需选择合适的检测方法。基因检测的时机选择与目标人群的诊断率相关，因此可在首次结石确诊后或复发后进行检测。如前文所述，现有证据明确显示，≤25 岁患者的基因诊断率为 10%-20%，因此有充分理由对该年龄段患者进行常规基因检测。未筛选成人人群的诊断率较低，约为 3%；但在肾内科门诊筛选人群中，诊断率升至约 11%。

Schönauer 等人和 Anderegg 等人的亚组分析结果尤为值得关注：Schönauer 等人的研究（目前唯一探究基因诊断预测试验概率影响因素的研究）发现，首次结石发病年龄 <40 岁、频繁复发、轻度慢性肾病和双侧肾结石是关键影响因素；而 Anderegg 等人的研究显示，携带遗传疾病与未携带遗传疾病的患者，其 24 小时尿生化指标无显著差异。这些结果共同表明，基因筛查可作为> 25 岁 “高危” 患者诊疗评估的一部分。

遗憾的是，目前关于单基因病因所致肾结石疾病自然病程的证据尚不完整，无法准确预测不同变异对应的疾病进展。但在相反证据发表前，临床实践中可安全地将阳性遗传结果视为疾病复发的潜在信号。Anderegg 等人和 Schönauer 等人的研究分别证实，携带遗传诊断的患者更易出现疾病复发，且复发频率更高。因此，所有疑似遗传因素致病的患者均应被归为 “高危” 人群。

最后，肾结石疾病的治疗相关研究是目前最薄弱的领域。目前仅有少数单基因疾病需要特定靶向药物治疗，例如胱氨酸尿症（如青霉胺、硫普罗宁等胱氨酸结合药物）、Ⅰ 型原发性高草酸尿症（如吡哆醇（维生素 B6）、卢马司兰、奈多司兰）和婴儿高钙血症（如氟康唑、利福平）。对于其他遗传相关肾结石疾病，目前尚无专属治疗方案（见表 1）。

选择何种检测方法也是临床实践中面临的问题：现有临床研究均采用基因 panel 或基于全外显子测序 / 全基因组测序（WES/WGS）数据的虚拟基因 panel。随着致病变异相关知识的积累，全外显子测序和全基因组测序可使临床医生对初始阴性结果进行回顾性分析，判断患者是否携带新发现的变异，但这在当前临床实践中可行性较低。因此，检测方法的选择尚无定论，需在结果的时效性与检测成本之间寻求平衡。基因 panel（见表 1）虽无法进行回顾性结果更新，但成本最低，且现有临床证据均基于基因 panel 研究。

建议诊断流程

目前，欧洲泌尿外科协会（EAU）、美国泌尿外科协会（AUA）、加拿大泌尿外科协会（CUA）和英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）等机构的指南均建议，肾结石一线检查应包括血清钙、尿酸检测及结石成分分析；对 “高危” 患者的二线检查应包括多次 24 小时尿液采集，以检测尿量和电解质水平。

一项针对肾结石相关基础疾病筛查血液检测的综合评估显示，仅血清钙检测具有临床价值（可用于诊断甲状旁腺功能亢进）。需注意的是，正常血钙性甲状旁腺功能亢进在肾结石患者中患病率较高，因此若患者血清钙水平偏高或处于正常高限，或存在正常血钙性高钙尿症，应检测甲状旁腺激素（PTH）水平。但在全面代谢评估中，尿酸等其他血液检测指标也具有一定参考价值，应纳入检测范围。需提醒的是，不应在未完成全面代谢评估的情况下，仅凭血清尿酸升高盲目开展治疗。

24 小时尿液采集（无论是否调整饮食）是目前检测肾结石潜在病因相关生化异常的金标准。但目前学界对该检测的临床价值、采集难度（尤其儿童患者），以及基于检测结果制定的治疗方案是否真能预防结石复发，日益存在担忧。在更优检测方法得到证实前，24 小时尿液采集仍将作为金标准沿用。

基于上述证据，我们建议：儿童患者、<25 岁成人患者，以及> 25 岁但临床疑似代谢异常（如结石复发≥2 次、双侧结石或有明确家族史）的成人患者，应考虑进行基因检测（采用检测表 1 中绿色标注基因的 panel）。基因检测应在代谢检测（血液 / 尿液）同时或之后进行。我们据此制定了相应的诊断流程（见图 2）。需提醒的是，不应将初始发现（如中心性肥胖）直接归因于疾病病因，因其可能是掩盖潜在严重诊断的 “干扰信号”。

图 2 建议诊断流程
（改编自 Stephan 和 Hoppe 的研究）

高危人群定义参考欧洲泌尿外科协会指南。尿液分析应包括 2 次随机饮食状态下的 24 小时尿液采集，检测指标包括钙、草酸、磷酸盐、尿酸、钠、肌酐、钾、镁、枸橼酸盐和尿量；若怀疑胱氨酸尿症，需加测胱氨酸。尿液分析还应包括随机尿 pH 检测和微生物学检查。

额外血液检测项目需根据尿液和 / 或结石分析结果确定：

• 高钙尿症：检测钙、碱性磷酸酶、25 - 羟维生素 D、1,25 - 二羟维生素 D、甲状旁腺激素、维生素 A、维生素 D、血气分析、甲状腺功能、碳酸氢盐。
• 高草酸尿症：检测血浆草酸、乙醇酸、维生素 C。
• 其他情况：检测尿酸、镁、血气分析、乳酸脱氢酶、肌酐、尿素。

基因检测可采用基因 panel，或根据机构条件采用基于全外显子测序 / 全基因组测序的虚拟基因 panel。若基因筛查提示存在潜在遗传病因，应对患者家属进行筛查。

未来研究方向

随着对肾结石疾病遗传基础认知的不断深入，泌尿外科医生即将能够借此改善患者诊疗，但仍需进一步研究以全面阐明肾结石疾病的遗传图谱，并建立其与表型的关联。扩大基因检测应用范围，将加速该领域的研究进程。基因检测具有多方面潜在应用价值：为患者提供疾病自然病程相关咨询、开发更精准的疾病风险分层工具、指导治疗策略制定。随着肾结石遗传研究的深入，对潜在内含子病因和多基因风险的认知将不断提升。越来越多的证据表明，基因组非编码区的遗传变异可能导致疾病（如囊性纤维化），因此需进一步研究该现象在肾结石疾病中的作用。

目前，除胱氨酸尿症、原发性高草酸尿症等罕见单基因疾病外，尚无准确预测肾结石疾病病程的工具。尽管已有多种因素被证实与 “高危” 疾病相关，但基于这些因素开发的预后工具（如 ROKS 列线图）无法有效区分复发与非复发患者。迫切需要开展类似恶性肿瘤风险分层的研究，以优化随访流程，并将医疗资源重新分配给可能复发的患者。开发准确预后工具的研究需要大型、可靠且全面的数据集（如纵向生物样本库）。针对特定表型的临床研究在数据收集准确性方面更具优势，但通常缺乏生物样本库的规模。未来应结合两种研究模式，例如利用临床研究验证生物样本库得出的结果。

肾结石复发风险预测存在复杂性，核心问题在于 “复发” 的定义不统一 —— 临床医生与患者对复发的界定存在差异。多基因风险评分的准确性远低于多变量预测工具，这符合其本质为单一变量的特性。开发整合单基因、多基因、患者自身及环境数据的可靠工具，用于预测疾病复发风险，将为患者和腔内泌尿外科医生带来重大突破。

肾结石遗传基础研究的最终重要目标，是开发新型预防结石复发的疗法。随着肾结石疾病负担的加重，预防策略日益受到关注，但学界也越发担忧现有策略的效果未达预期。这可能源于对肾结石病理生理机制的认知不足，以及治疗对象为异质性较强的广泛人群 —— 部分患者对治疗有反应，而另一部分则无反应。深入理解遗传因素在肾结石生物学机制中的作用，有望推动预防疗法的研发，并根据患者个体风险制定精准医疗方案。

结论

肾结石疾病遗传基础的研究正不断推进。现有临床证据表明，对≤25 岁患者应用基因 panel 检测具有较高的诊断率；首次结石发病年龄 < 40 岁、结石复发或双侧结石的患者，更可能通过基因检测明确诊断。但任何基因检测都必须在全面代谢筛查的基础上开展。目前针对肾结石疾病的专属治疗策略极少，因此需进一步研究以深化对肾结石遗传机制的认知，并开发新型预防药物。未来，全基因组测序结合虚拟基因 panel 分析有望成为金标准 —— 该方法不仅能全面分析基因组图谱，还可在研究中发现新风险等位基因时，对既往数据进行回顾性分析。