上海未来产业基金被投企业上海辛普来思科技有限公司（以下简称「SimpleX」）专注于生物原生语言模型的研发。近日，辛普来思发布生物原生语言模型 Tetra-1 Preview，并正式开放研究者试用。以下为转载自「SimpleX」官方公众号的文章，介绍了其最新研发进展，特此分享。
一边是实验里测到的变化，一边是肉眼看不见的分子运动。模型能把它们连起来吗？
1982 年，人类在肿瘤中捕获了 KRAS 的致癌线索。直到 2021 年，首款 KRAS G12C 抑制剂 Sotorasib 才获批，前后 39 年。又比如，1988 年，研究者首次分离出PTP1B，这种酶后来成为 2 型糖尿病药物研发的一个潜在靶点。直到 2004 年，研究者才发现，小分子在远离催化位点的地方结合，才能抑制其活性。前后又是 16 年。
从看见实验现象到弄清背后的机制，常常要几代研究者接力。宏观上，是已有规律的描述，知识，甚至一些假设。微观上，是蛋白质、小分子的三维构象，以及它们之间的相互作用。结合微观和宏观，生命科学的推理才能成立。
我们把生物分子的三维结构也带入了语言模型的推理空间。肽链如何折叠？口袋如何形成？结构的变化又如何影响活性？推理的答案，也可以有分子的形状。从治疗疾病到工业催化、环境治理，蛋白质设计有了新的起点。
我们想和大家分享 SimpleX 正在研发的 Tetra-1 Preview，并在今天开放预览邀请研究者来试用。
Tetra-1 Preview 把宏观和微观放进同一条推理链。宏观上，实验观察和功能描述为结构推演提供线索。微观上，模型用生成的结构反过来检查机制解释在空间上是否说得通。我们从这里迈向微观世界的生物推理。
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01｜Tetra-1 ：一个生物原生的语言模型
Tetra-1 Preview 是一个生物原生的语言模型 (biology-native language model)。我们把蛋白质序列、结构和自然语言放进同一个模型，让机制推理与结构生成发生在同一条推理链上。
你可以用语言描述实验观察或想研究的状态。在 Tetra-1 的思维链上，你能看到模型推演出的结构，也能看到它依据哪些实验线索、为什么得到到这个构象。 未来，我们还会让更多生物学微观和宏观的信息，也能在同一条推理链里相互检验，帮助模型修正对机制的解释。
从语言到结构 · 概念插图
02｜曾经研究了 16 年的糖尿病靶点，模型推开了隐蔽口袋
PTP1B 是药物研发曾经攻坚了 16 年的糖尿病靶点，是胰岛素信号的“刹车”。
它始于 1988 年科学家的一次意外发现，此后几年，研究人员尝试开发抑制剂，直接堵住 PTP1B 的催化位点，希望达到类似降糖效果。直到 2004 年，科学家才在距离催化位点约 2 纳米位置发现一个隐藏变构口袋 (cryptic allosteric pocket)，可以从侧面改变蛋白质的形状，间接阻止它发挥催化作用。
PTP1B 的机制演示
从发现靶点，到找到这个口袋，用了 16 年。这个靶点之所以充满挑战，是因为那个口袋多数时候是关着的，只有在少数情况下，盖住口袋的“盖子”会打开，药物分子才得以进入。而打开的样子，AlphaFold 3 和此后的模型都没能准确预测出来。在 SimpleX，我们给 Tetra-1 一条野生型序列和一段实验线索，让它直接推演隐蔽口袋打开时的结构。
Prompt:The wild-type PTP1B sequence is given below. PTP1B's active site is too polar for conventional small molecules. Experiments suggest a cryptic allosteric pocket somewhere on this protein: not present in the apo state, exposed when an allosteric inhibitor binds, and inhibiting catalytic activity at a distance. Predict the structure of PTP1B in the allosteric-inhibitor-induced, pocket-open state.
Tetra-1 的推理过程
我们的输入没有指定小分子抑制剂，也没有点名关键位点。Tetra-1 提出假设→ 推演候选结构 → 发现问题 → 重新调整推理。经过多轮推理，最后生成的构象呈现了口袋打开状态，与实验观测到的结构一致。
03｜结构预测，我们超越了 IsoDDE, AlphaFold 3和Opus 5.5
我们在 Runs N’ Poses 和 FoldBench 两个公开的结构预测基准上检验 Tetra-1 preview 版本的能力，推理模型基于 Opus 5.5 的 Claude Science 也加入比较。
在蛋白质–小分子的结合姿势预测上，Runs N’ Poses 的测试显示，面对与训练数据相似度低于 20% 的 64 个案例，Tetra-1 正确预测了 34 个配体的结合姿态。Tetra-1 的成功率为 53.1%，约为 Opus 5.5（运行在 Anthropic 推出的Claude Science 中，21.9%）的 2.4 倍。而专业模型这一侧， Tetra-1 的表现也优于来自 DeepMind 获得 2024 年诺贝尔化学奖的模型 AlphaFold 3 (25.0%)，以及其孵化的 AI 制药公司 Isomorphic Labs 所推出的药物设计引擎 IsoDDE (50.0%，为此前最强)。
RNP ≤20% 相似度子集 · Tetra-1 与语言模型及折叠模型的对比
把近乎重复的体系经过聚类和去重后去掉，在这一更严格的场景下，Tetra-1 在同一相似度区间的成功率为 37.8%（14/37），Opus 5.5 @Claude Science 为 16.2%（6/37）。在所有相似度区间上，Tetra-1 都与 IsoDDE 持平或略为领先。
RNP 聚类去重集合 · 其中虚线为 IsoDDE 未公开内部测试划分
另一个难点，是抗体如何识别并结合抗原，这项任务对研究来说，能给改造抗体、筛选候选并安排后续实验提供依据。在 FoldBench 的抗体–抗原任务中，Tetra-1 成功率达到 77.0%，比 AlphaFold 3 高出 29.1 个百分点，超过 IsoDDE 的 75.6%。
FoldBench · 结果
从提出机制，到推演结构，再到接受公开评测的检验。完整数据、图表与评测方法，见 https://simplexfoundry.com/tetra-1。
04｜我们期待与您一起解决生物学难题
Tetra-1 Preview 即日起开放申请。 如果你有一个困扰很久的结构问题，欢迎提交给我们。https://simplexfoundry.com/tetra-1/apply/
你可以用自然语言提交蛋白质序列、配体以及任何其他有用的信息。实验观察、功能状态，或你希望探索的构象，都可以成为推理的起点。
隐秘口袋与别构位点、折叠转换、耐药构象、偏向性信号、诱导邻近、无序区域，这几类问题我们尤其欢迎。写下你掌握的线索，无需预先知道精确位点。
我们希望 Tetra-1 能帮你把手头的线索变成可检验的结构假设，一起加速科学发现的进程。
