💡 导语
全球细菌耐药危机日益严峻，预计到 2050 年耐药感染每年或将造成超 1000 万人死亡，超过癌症死亡人数。传统抗生素研发陷入停滞，抗菌肽（AMPs）成为极具潜力的新型抗感染候选分子。机器学习与人工智能的兴起，彻底改变抗菌肽的研发模式：从活性预测、序列优化到从头生成全新肽分子；还挖掘出「加密免疫」、分子去灭绝等颠覆性概念，甚至从已灭绝生物序列中挖掘新型抗生素，为抗感染药物开发开辟全新赛道。
文献来源：Annual Review of Microbiology ｜ Computational Peptide Design: Emerging Concepts in Antibiotics, Immunity, and Evolution
🦠 一、抗菌肽如何杀灭病原体？
抗菌肽除直接杀菌，还具备免疫调节多重功能，主要作用分为3 大类：
图 1｜抗菌肽的三大作用机制：膜破坏、胞内靶向与免疫调控（图源：Chen S. et al. 2026）
01破坏细菌细胞膜
阳离子抗菌肽静电结合带负电细菌膜，插入脂质双分子层，造成膜穿孔、胞内物质泄露，直接造成细菌死亡。存在桶板、环形孔、地毯、聚集体通道多种作用模型。
02胞内靶向抑制
穿透细胞膜进入菌体内部，结合 DNA、核糖体，抑制 DNA 复制转录、阻断蛋白质合成，从内部阻断细菌生命活动。
03宿主免疫调控
不仅仅杀菌！招募巨噬细胞、中性粒细胞至感染位点，调控炎症信号，促进伤口修复，发挥免疫佐剂作用。
局限
天然抗菌肽走向临床仍面临宿主毒性、蛋白酶降解、体内稳定性差、生产成本高等瓶颈。
⚙️ 二、AI 完整研发流程：从数据到实验验证
机器学习驱动抗菌肽发现完整工作流，分为数据集构建、机器学习模型计算、实验验证三大阶段。
图 2｜机器学习驱动 AMP 发现的典型工作流：数据集 → 模型 → 实验验证（图源：Chen S. et al. 2026）
01数据集构建
整合公开数据库的肽序列、2D/3D 结构、作用靶点、抑菌活性（MIC 最小抑菌浓度）数据。
主流数据库：AMPSphere、dbAMP、DBAASP、DRAMP 等，分为通用抗菌肽库、专项库（抗生物膜、抗癌、抗寄生虫肽），但现存数据集存在数据异质性、部分物种肽序列缺失的问题。
02机器学习三大任务
① 活性预测：判断一条序列是否具备抗菌活性，同时定量预测 MIC 抑菌效力；从传统 SVM、随机森林，到 CNN、LSTM、Transformer 蛋白大模型（ESM、ProtBERT），无需人工提取特征。
② 序列优化：基于已有肽序列迭代突变，提升抑菌活性、降低溶血毒性、抵抗蛋白酶降解、降低细菌耐药风险。
③ 从头生成（De novo）：VAE、GAN、扩散模型、大语言模型 LLM，跳出自然界现有肽序列，完全生成全新候选肽。
03实验验证（必不可少）
体外：MIC 测定、溶血毒性、蛋白酶稳定性、耐药传代实验；
体内：小鼠皮肤感染、肺炎、肌肉感染动物模型，评估体内药效、药代动力学与全身毒性。
重点
AI 计算不等于药物，大量预测分子会在湿实验阶段被淘汰，「计算—合成—测试—反馈」迭代循环是核心。
📊 技术发展时间线
近年来，大量预测、优化、生成工具持续迭代，从传统机器学习，走向深度学习、大语言模型驱动的新一代肽设计平台（如 APEX、HydrAMP、AMPDesigner）。
图 3｜ML/AI 驱动的 AMP 预测与设计工具发展时间线（图源：Chen S. et al. 2026）
🧬 三、两大颠覆性新概念：加密免疫 & 分子去灭绝
AI 挖掘基因组、古蛋白组，发现过去被忽视的防御肽资源，肽来源可以分为人体蛋白组、微生物组、远古生物三大来源。
图 4｜防御肽的三大来源：人体蛋白组、全球微生物组与远古生物（图源：Chen S. et al. 2026）
✨ 1. 加密免疫（Encrypted Immunity）
普通大型蛋白质内部，暗藏潜伏的抗菌肽片段（加密肽），经过蛋白酶切割释放之后，就可以发挥抗菌、免疫调节活性。
研究在人类蛋白组鉴定出2603 条加密肽；古生物、毒液、微生物蛋白中也存在海量这类隐藏活性片段。
这代表宿主一套全新固有防御体系，拓展我们对机体免疫防御的理解，是新药发掘宝库。
✨ 2. 分子去灭绝（Molecular Deextinction）
利用进化信息，计算「复活」已经灭绝生物的肽序列，挖掘现代生物不存在的新型抗菌分子。
通过深度学习模型 APEX 挖掘猛犸象、古海牛等灭绝物种蛋白序列；
合成的 Mammuthusin-2 等古来源肽，在小鼠感染模型展现优秀抗感染效果，对抗多重耐药菌。
古生物在远古生存环境进化出独特分子，能够绕开现代细菌的耐药机制。
⚠️ 四、现存挑战
01模型黑盒问题
深度学习可输出结果，但难以解释「为什么这条肽有活性」，不利于药物监管审批，可解释 AI 亟待发展。
02数据集质量参差不齐
不同实验室测定条件不同，活性数据标准不统一；阴性（无活性）样本数据少，造成模型偏向性。
03计算与实验鸿沟
AI 生成部分序列存在难合成、溶解性差、容易聚集沉淀，在体外完全失去活性。未来设计模型需要直接加入合成可行性约束。
04体内转化难
体外效果好，体内容易被酶降解，免疫原性、递送方式仍是临床转化拦路虎。
✍️ 五、总结与展望
面对全球耐药危机，AI 计算设计给抗菌肽领域带来革命性改变：
✅ 高通量筛选，极大降低研发周期与成本；
✅ 不仅改造天然肽，还可以从头创造自然界不存在的肽分子；
✅ 开辟加密肽、灭绝生物分子等全新药物资源库。
但 AI 不能替代湿实验，计算预测 ＋ 高通量实验闭环迭代，才是推进 AI 设计抗菌肽走向临床的必由之路。该套技术同时可以迁移到抗癌肽、细胞穿透肽、免疫调节肽等其他治疗肽研发。
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参考文献：Chen S, Wang X, et al. Computational Peptide Design: Emerging Concepts in Antibiotics, Immunity, and Evolution. Annu. Rev. Microbiol. 2026, 80:455478.
本文为综述解读，仅供科研学习，不构成临床用药建议。
