《Nature》重磅突破：铑介导的碳原子转移反应体系，实现一步内四个C–C键的精准构筑与螺环结构生成

图1. 通过C–C σ键活化实现螺环稠合的催化碳原子转移反应（图片来源：Nature）

原子碳是一类不含任何共价键的碳物种，理论上是实现该转化的最理想解决方案：它可在单次反应操作中，于单个碳原子中心同步构建四根不同的共价键。早在20世纪60年代，Skell等人就已证实，电弧放电产生的自由原子碳可将两个烯烃直接螺环融合得到螺戊烷。但自由原子碳反应活性极高、稳定性极差，几乎无法在常规实验条件下操作，后续相关研究便转向开发性质更温和、可可控使用的原子碳等价物。Lindner团队使用钨磷叶立德配合物，Kurogi与Takai团队采用碳化铬配合物，Hansmann等人则选用有机重氮硫叶立德试剂，均成功实现了类原子碳的双烯烃螺环融合过程。但上述所有反应的反应本质都依赖环丙烷化的经典卡宾反应活性，反应体系必须引入烯烃这类含π键的反应组分，最终产物骨架始终局限于螺戊烷结构。
本工作的核心突破在于，首次将原子碳等价物与过渡金属催化体系相结合，实现了单个碳原子向两个C–C σ键的形式化插入，最终通过共享螺环中心碳原子完成两个独立分子骨架的连接。该策略完全摆脱了对π键反应活性的依赖，转而通过C–C σ键活化路径完成螺环融合，大幅拓宽了该类反应可构建的产物结构边界。
研究团队选取联苯烯1a作为模型底物，核心原因是其分子中心高张力的C–C σ键极易与过渡金属发生氧化加成反应。但要将这一底物的固有反应性转化为可控的催化级碳原子插入过程，仍面临两个根本性挑战：其一，单碳单元向金属杂环骨架的插入本身难度极高，即便是卡宾、异氰这类常见二价碳物种，相关插入金属杂环的反应报道也十分稀少，而本转化中螺环中心的构建在形式上需要两次连续的碳插入过程，反应难度被进一步放大；其二，反应过程中存在严重的竞争性同型二聚化路径，联苯烯的C–C键一旦被活化，会优先发生同型二聚生成四苯撑，直接与目标碳原子引入的生产性路径形成竞争。
在上述双重挑战下，团队通过系统的反应条件筛选与优化，最终成功实现了目标转化：以PINC（N-异氰亚氨基膦烷）作为原子碳等价物，[Rh(cod)Cl]₂/dcype作为催化体系，正丁醚/N,N-二甲基甲酰胺作为混合反应溶剂，最终以72%的分离产率得到目标螺环融合产物2aa（图2）。

图2. 反应开发与机理研究（图片来源：Nature）

研究证实PINC需缓慢滴加方可实现高效催化，一次性投料会导致产率显著下降：过量PINC会快速与Rh中心配位，定量生成无催化活性的Rh(PINC)₄Cl过配位物种，缓慢滴加可抑制该失活物种生成，维持溶液中活性催化物种浓度。
过渡金属对照实验显示，Ni或Pd完全无法得到螺环产物，仅生成联苯烯二聚副产物四苯撑，证明Rh催化剂可完全扭转联苯烯活化后固有同型二聚的反应趋势，将反应路径导向单碳插入与螺环融合；配体筛选证实dcype对该反应具有独特不可替代的促进作用。
13C同位素示踪实验证实，产物螺环中心的碳原子完全来源于PINC；90℃低温下可捕获到底物与PINC的1:1加合物4a，该中间体在标准条件下与联苯烯反应可定量得到目标产物，直接证明4a是反应的关键核心中间体。

图3. 计算机理研究（图片来源：Nature）

DFT计算显示，phosphazine解离膦生成重氮物种的能垒约为30 kcal/mol，重氮物种自由能仅略高于phosphazine，平衡强烈偏向phosphazine，可在原位维持极低浓度的活性重氮物种，作为“掩蔽的重氮等价物”避免催化剂过配位失活。
进一步DFT对比两条潜在反应路径：路径A为联苯烯先氧化加成、后形成卡宾，路径B为先形成金属卡宾、后活化C–C键。计算结果证实路径A活化能垒更低，C–C键活化先于卡宾生成是动力学优势路径。
基于上述结果提出双循环催化机制：循环1中，联苯烯氧化加成到铑生成金属杂环，PINC配位插入后还原消除得到phosphazine 4；循环2中，phosphazine瞬时释放的重氮与铑杂环反应生成铑-卡宾，经卡宾插入、还原消除得到螺环产物2并再生活性催化剂。

图4. 联苯烯的同型螺环融合（图片来源：Nature）

在优化条件下，多种 2,3-二取代联苯烯均顺利参与反应，包括烷基、甲氧基、氟、溴取代底物。溴取代基在反应中保持完整，为后续官能化提供合成手柄。芳基取代底物也兼容，涵盖二甲氨基1g（强给电子）到氰基1h（强吸电子）的广泛范围。值得注意的是，酯、酰胺、酮等羰基官能团均耐受良好，这些基团在传统有机金属方法中通常不相容，往往需要多步后期安装，而本方法可直接从相应官能化联苯烯构建羰基官能化螺双芴骨架（图4）。

1-位单取代联苯烯表现出显著区域选择性：1-苯基联苯烯仅通过远端 C–C 键断裂发生碳插入（2mm,35%），1-炔基联苯烯同样选择性断裂远端键并保留炔烃（2nn,32%），1-氮杂联苯烯也以专一远端选择性得到氮杂螺双芴（2oo,66%）。这种选择性可通过铑中心氯配体与氮孤对电子之间的排斥作用来解释。

图5. 联苯烯的交叉螺环融合（图片来源：Nature）

依托该体系独特的分步反应可控性，通过90℃低温生成关键中间体4a、后续升温至120℃的温度梯度调控，实现了两个不同联苯烯衍生物之间的高选择性交叉螺环融合，得到系列交叉偶联螺环产物2ao–2ai。
含双联苯烯基元的苯并[3,4]环丁[1,2-a]联苯烯1p，可高选择性生成内-外双螺环融合产物2ap，产率65%，与次要重排异构体比例为4:1，该选择性源于反应优先活化内侧C–C键，构建第一个螺环后再优先活化外侧C–C键。
π扩展联苯烯1r可顺利转化为π扩展螺双芴2ar，进一步丰富了合成多样性。通过将C–C σ键活化与π键官能化结合，σ–σ螺环融合可构建螺[4.4]壬烷骨架，引入烯烃组分则实现σ–π螺环融合，得到螺[2.4]庚烷类产物5aa–5af，进一步大幅拓展了该策略可及的分子结构范围。

本研究首次开发铑催化螺环碳原子插入反应，通过C–C σ键活化实现直接螺环融合。以PINC为原子碳等价物与铑催化体系结合，单个碳原子可在螺环中心同步形成四根新共价键，将平面联苯烯一步转化为刚性三维螺环骨架。该方法可高效合成对称螺双芴，依托分步C–C键活化实现不同底物的交叉螺环融合，还可拓展至σ–π螺环融合，产物结构多样性显著提升。
本工作首次实现催化级单碳原子向C–C σ键的插入转化。PINC作为原子碳等价物兼具高热稳定性与异氰基配位能力，为过渡金属催化可控碳原子转移提供了理想反应平台。该体系官能团耐受性优异，酯、酰胺、酮等亲电羰基均可完整保留，为功能化螺双芴材料的直接构建提供了便捷路径。反应可在无手套箱条件下放大至10 mmol规模，以50%产率得到1.57 g产物，具备突出的实际合成应用潜力。
该成果正式确立“催化单碳原子插入”作为一步构建复杂螺环骨架的全新合成策略，清晰展示了单个碳原子将简单二维原料转化为复杂三维功能分子的全新路径，既为螺环功能材料合成提供了全新工具，也为原子碳等价物在过渡金属催化领域的应用开辟了新方向。

Catalytic transfer of carbon atoms enables spirofusion of C–C σ-bonds. Hayato Fujimoto,* Masayuki Mizutani, Kazuya Imachi, Teruki Nishioka, Reona Ikeda, and Mamoru Tobisu.*Nature, 2026, https://doi.org/10.1038/s41586-026-11242-8