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人体不同细胞虽携带相同的 DNA，但功能迥异。心肌细胞负责收缩，免疫细胞应对威胁，神经细胞传递信息。这种差异源于细胞对基因组的选择性读取及基因开关的调控。
遗传疾病研究因此面临挑战：即便发现与疾病相关的 DNA 变异，仍需明确其影响的具体基因、调控机制及作用细胞类型。
11 月 11 日，Google DeepMind 发布新一代基因组模型 AlphaGenome 2。该模型将 DNA 序列预测与单细胞生物学深度结合，相比上一代，其预测重点从宽泛的组织平均水平细化至具体细胞类型和状态，旨在识别仅在特定细胞中发挥作用的遗传变异。
针对性设计改动：引入条件模型
AlphaGenome 初代模型输入约 100 万个碱基的 DNA 序列，并行预测多种组织和实验条件下的分子活动。这种方式虽覆盖广泛，但难以捕捉相近细胞间细微的表达差异。
AlphaGenome 2 对此进行了架构调整，采用条件模型（conditional model）。在输入 DNA 序列的同时，将指定的生物学条件（如组织、细胞类型或特定细胞状态）作为输入，并在网络各阶段利用该条件信息。这使得模型能针对明确的细胞背景，精准预测同一段 DNA 序列的功能表现。
图 1：条件处理模型 AlphaGenome 2。
新模型训练数据涵盖人类和小鼠的 bulk 及单细胞数据，包括超过 1.07 亿份细胞 profiles，涉及 68 种组织。预测内容在原有基因表达、组蛋白修饰和染色质可及性基础上，新增 DNA 甲基化。
此外，AlphaGenome 2 支持跨模态数据补全（cross-modality imputation）。针对不同实验数据覆盖不均衡的问题，模型可利用已有的一种测量结果（如单细胞基因表达），预测其他未测量的分子特征（如染色质可及性），为后续实验提供线索。
识别能力提高：因果变异预测翻倍
在 TenK10K 数据集上，AlphaGenome 2 展示了其在预测免疫细胞遗传变异效应方面的显著提升。该数据集覆盖 28 种原代免疫细胞类型，提供了单细胞层面的基因表达差异数据。
DeepMind 结果显示，AlphaGenome 2 识别因果变异的比例达 30%，较上一代微调模型的 16% 接近翻倍；在基因表达变化方向预测上，新模型准确率达 43%，远超上一代的 23%。
图 2：AlphaGenome2 的预测更接近观察到的基因表达。
在炎症性肠病（IBD）案例中，《Nature》此前研究发现一处远离目标基因的调控区域通过增强子调控 ETS2 基因，影响肠道巨噬细胞的炎症活动。AlphaGenome 2 在不同肠道免疫细胞中的预测重现了这一机制：模型识别出相关变异，并预测其选择性提高肠道巨噬细胞中的 ETS2 表达，而对其他细胞类型影响有限。
面对新的单细胞实验数据，AlphaGenome 2 无需重新训练即可自主适配新细胞状态。
图 3：后训练程序。
例如，在 COVID-19 mRNA 疫苗研究的单细胞数据中，模型区分了激活状态与静息状态的免疫 T 细胞，并预测一种与重症 COVID-19 相关的遗传变异在激活 T 细胞中更明显地扰动基因活动。若不区分细胞状态，这种差异易被群体平均信号掩盖。
连接遗传与细胞调控：助力药物研发
AlphaGenome 2 致力于解决全基因组关联研究（GWAS）的长期难题：确定真正起作用的变异、目标基因及作用细胞类型。
DeepMind 预先计算了大量性状相关遗传变异在数百种人类细胞和组织条件下的预测结果，重点支持两类分析：一是识别增强子与目标基因间的调控关系；二是从 GWAS 信号中筛选可能的因果变异及其作用细胞。
许多疾病相关变异位于远离编码区的增强子中。AlphaGenome 2 将增强子-基因关系预测扩展至更多原代人类细胞类型（如脑星形胶质细胞），帮助研究人员具体分析调控变异影响的基因及发生变化的细胞类型。
这一进展将基因组关联信号与细胞层面调控机制相连。对于药物研发，这不仅有助于确认基因与疾病的关联，更能明确其发挥作用的细胞环境及可干预机制，从而缩小候选范围，指引后续功能实验和靶点研究。
基因组 AI 模型正从预测 DNA 序列产生的分子信号，转向解释这些信号发生的细胞及状态语境。这将助力研究人员从复杂遗传关联中筛选出具体的细胞与分子机制。DeepMind 团队随后将发布相关开发平台，加速研究进程。
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