PIC/S PI 006-4《确认和验证的建议》变化要点（上）

PIC/S PI 006-4《确认和验证的建议》于2026年10月1日生效，这份指南作为Annex15的补充性指导，它不仅对确认与验证活动提出了详细要求，还链接到质量管理体系的相关要求。主要的变化如下：

• 生命周期的验证理念

• 质量风险管理贯穿始终

• 强调了变更控制对确认和验证的重要性

• 明确提到ASTM E2500理念，作为一种方法应用到设施、配套公用设施、设备和系统的预确认与确认中

• 传统三批是不科学的，不仅是对工艺验证，也适用于PQ

• 新增专题：运输确认、包装验证、公用系统确认、分析方法验证、预确认阶段

• 细化清洁验证，清洁计划的范围取决于毒理学风险评估（例如基于HBEL值），需进行持续清洁确证

• 强调了在中使用统计工具，如PQ、工艺验证、清洁限度警戒限等

以下摘出各章节中要点，需要根据这些要求修订文件，如管理规程、验证方案等。

2.5 确认和验证的一般意见

• 可能直接或间接影响药品质量的都应进行确认

• 在确认和验证的各个方面都要考虑数据治理，在确认和验证报告中确认数据完整性的要求

• 验证不符合项应使用规定的偏差系统

2.6 变更控制/变更管理

• 组织的高级文件中规定变更控制的职责，如质量手册

• 使用质量风险管理原则来评估变更，计划必要的确认和验证工作

• 变更分级控制：对于复杂的变更，可以成立一个变更控制委员会或类似的小组

• 如果需要延长变更实施时间，需要授权并考虑质量风险管理原则，多次延期和未能满足时间表可能表明缺乏控制或资源不足

• 有效性检查应尽可能确定可量化的措施（例如，针对产品缺少说明书的投诉，可通过审查变更后6个月内的过程绩效数据和新出现的投诉情况，来评估加强中间控制及提升工艺稳健性的变更控制措施的有效性）

• 变更跟踪还可用于制定质量管理绩效指标，以确保实现分配的时间表

2.7 确认和验证的组织、规划和责任

• 高层对验证活动的支持非常重要，比如建立数据治理体系，提供人财物的资源，防止验证延期。

2.8 确认和验证中的质量风险管理（QRM）原则

• 其他补充风险：相邻操作的风险、共用设施和设备的风险、供应链风险

3. 验证总计划（VMP）

• 制定VMP时要考虑优先级，优先级的理解可以按照对产品质量、进度等影响考虑

• 最差情况：在无法模拟“最差情况”的情况下，应确定分组的理由。 “最差情况”不应用于验证到失效边缘

• 需要在验证计划表中列出确认频率的理由

• 规划和进度安排：应确定VMP的更新频率，这个各个公司规定不同，我认为这不是正文的更新，是对计划完成情况的回顾，以防止验证延期

• 数据完整性由未执行该项工作的人员独立核对，这个跟2.5项结合考虑，在确认验证中应符合公司数据治理、数据完整性要求，特别是测试仪器的数据完整性应该重点关注

4. 设施、配套公用设施、设备和系统的预确认和确认阶段

• 原理中提到了ASTM E2500，这是被PIC/S认可的一种确认方法

• 新增预确认阶段：URS、DQ/DS、FAT、SAT

• PQ：强调额外取样（如每15分钟而非仅批次的首中尾）、引入统计工具，如Cpk、Ppk、多变量统计过程控制（MSPC）（可参考中国药典2025年《9095 多变量统计过程控制技术指导原则》）。

• 再确认：“对等”变更可按照计划内维护处理；再确认周期的风险评估需要考虑设备关键性。

6.1 运输确认

• 范围包含成品、中间体、半成品、API和样品，考虑国内和国际运输

6.2 包装验证（仅限固体制剂产品）

• 密封完整性通常通过将泡罩/小袋浸入有色染料批次中，并在施加压力和真空后观察泡罩/袋中的泄漏来确认。这里提到了压力和真空都需要实施

6.3 配套公用工程确认

• 公用系统的风险评估应包括可能对产品产生直接影响的失效模式

• 纯化水PQ三阶段：第一阶段1-4周；第二阶段通过风险评估将测试频率和测试次数将减少约4-12周；第三阶段测试约4-12个月，总体1年，这与FDA、WHO的指南有不一致的地方

通过上述几个章节的介绍，需要对公司现有的验证职责（高层的作用）、变更管理与确认相关衔接、验证中的数据完整性、VMP、设备设施确认方法等不一致的内容进行更新。

下篇将介绍工艺验证、清洁验证要点。