婴儿啼哭可以快速唤醒母亲？南方医科大学梁妃学团队解析MGB-TeA/Ect-POA母性觉醒环路机制

人类中婴儿啼哭可以快速唤醒母亲，但对非母亲/父亲唤醒效果弱；脑成像显示婴儿哭声激活听觉皮层、杏仁核、扣带回等脑区。怀孕、产后催产素变化被认为提升母体对婴儿信号敏感度，但介导睡眠中被幼崽叫声唤醒的神经环路尚不明确。

2026年10月21日，南方医科大学粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心梁妃学教授团队，在Nature Neuroscience上发表题为“A corticohypothalamic circuit that mediates maternal awakening to pup cries”研究文章，博士生唐佩文和博士后吴锴镔为共同第一作者。小鼠幼崽会发出超声鸣叫（USV），作为求救信号，该研究以小鼠为模型，解析介导母鼠被幼崽USV唤醒的皮层‑下丘脑神经环路、分子机制与信号通路，解释母性大脑如何优先处理幼崽危险信号，在睡眠和抚育后代之间做权衡，也为人类产后睡眠紊乱提供神经生物学解释。

图1. 幼崽超声鸣叫造成母鼠睡眠碎片化

为探究母鼠睡眠受扰是否源于对幼崽叫声觉醒应答增强，录制隔离幼崽的USV，筛选9种代表性叫声，统一归一至70dB SPL，于NREM睡眠期随机播放给母鼠，观测睡眠变化（图2a）。70dB SPL白噪声同样可唤醒母鼠（图2d）。重复刺激发现，处女鼠（NV）对幼崽USV几乎无觉醒反应，但对白噪声应答正常（图2e-g）。9种USV中5种对母鼠唤醒概率更高，部分USV（USV9）效果接近白噪声，但对处女鼠唤醒效果很差（图2h）。母鼠觉醒概率和USV复杂度指数正相关，处女鼠无该关联（图2i）。据此选出唤醒型USV（USVa）、非唤醒型USV（USVn）用于后续实验。二者的觉醒潜伏期、觉醒时长、离巢概率在母鼠与处女鼠间均存在差异（图2j-l）。为判断母鼠应答增强是否来自全局觉醒阈值下降，梯度播放USVa、白噪声、4-kHz纯音。随声强升高，两组小鼠觉醒概率均上升（图2m-o），仅USVa组母鼠觉醒效果显著高于处女鼠；两种非社会声音两组无差异（图2n-o）。USVa唤醒效果不受昼夜时相影响；母鼠对成年鼠USV也无明显觉醒应答。证明母性状态并非全局降低听觉觉醒阈值，而是特异性放大对幼崽USV的觉醒响应。利用母性行为检测范式（图2p），在箱体远端放置失声幼崽/模型后播放USV。USVa可稳定诱发离巢、搜寻、叼回幼崽行为（图2q左）；USVn几乎不能诱发（图2q右）。USV诱发母性行为的概率，与它唤醒睡眠母鼠的概率高度相关（图2r）。说明幼崽USV通过激活先天母性驱动引发觉醒，该现象被命名为“母性觉醒”。

图2. 幼崽超声鸣叫优先诱发母鼠觉醒

POA参与觉醒与母性行为，本研究借助微型内窥镜钙成像记录自由活动母鼠POA神经元对幼崽USV的应答（图3a,b）。37.3%成像神经元响应USVa（图3c），其钙信号显著强于USVn刺激组（图3d,e）；处女鼠POA对USVa响应明显更弱（图3f,g）。这类USV响应神经元的活动升高与NREM向觉醒转换同步（图3h,i），群体钙信号ΔF/F峰值匹配觉醒时刻（图3j）；超半数USV响应神经元同时参与睡眠‑觉醒转换（图3k），提示信号处理与促觉醒神经元存在重叠。利用FosTrap2-CreER系统进行活性依赖标记：反复播放USV，1h后给予4-OHT标记激活神经元（图3l）；向POA注射携带hM4Di或GCaMP的AAV靶向该群细胞（图3m）。清醒与睡眠状态下，USV激活的POA神经元高度重合。TRAP标记神经元分布在mPOA、LPO、VLPO（图3n），与Vgat、Vglut2、Esr1、Gal、Calcr阳性细胞部分共标，分子组成具有异质性。离体电生理验证CNO可抑制神经元放电。POA局部给予CNO后，USV诱发觉醒概率显著下降（图3o-q）；对白噪声、4 kHz纯音诱发觉醒仅有微弱抑制，效应弱于USV组（图3r-t）。无USV刺激时，抑制该群神经元会缩短觉醒时长、减少睡眠‑觉醒转换。综上，POA优先介导幼崽USV诱发的母性觉醒。

图3. POA内对USV响应的神经元活动驱动母性觉醒

为寻找向POA传递幼崽USV听觉信号的脑区，向哺乳期母鼠POA注射CTB‑488做逆行示踪（图4a）。TeA/Ect出现大量逆行标记神经元，PiL标记中等，听觉皮层、MGB标记很少（图4b,c）；绝大部分POA投射神经元位于TeA/Ect第6层（图4d）。其轴突末梢分布在mPOA、LPO、VLPO，和USV‑TRAP标记POA神经元位置重叠，提示该层神经元为POA的USV响应细胞提供听觉输入。联合化学遗传抑制与钙成像验证功能（图4e）：抑制TeA/Ect向POA投射的神经元，POA的USV诱发钙响应明显减弱（图4f-h），证明TeA/Ect是POA听觉输入的主要来源。在TeA/Ect表达hM4Di、POA局部给予CNO以抑制轴突末梢（图4i,j）。相比生理盐水组，该操作降低USV唤醒概率（图4k-m）、延长觉醒潜伏期（图4n）、缩短觉醒时长（图4o）、减少USV诱发的离巢行为（图4p）。光遗传实验：向TeA/Ect注射ChR2或eYFP对照病毒，在NREM期刺激POA内轴突末梢（图4q,r）；离体记录确认光应答有效。光激活显著提升睡眠‑觉醒转换概率，母鼠、处女鼠均存在该效应（图4s,t）。综上，TeA/Ect→POA通路是幼崽USV诱发母性觉醒所必需；通路本身不专属母鼠，但母性状态下优先被幼崽USV招募。

图4. 幼崽超声鸣叫通过TeA/Ect→POA通路促进母鼠觉醒

幼崽超声鸣叫能激活POA并唤醒母鼠，但对处女鼠几乎无影响，因此假设母性状态会放大TeA/Ect→POA神经元传递的听觉信号。在同一小鼠的处女期与哺乳期，纵向记录L6层该群神经元的钙活动（图5a）。和之前结果一致，哺乳期小鼠的鸣叫诱发觉醒概率更高（图5b）；两阶段记录神经元数目稳定（图5c-f），保证观测对象一致。随机播放不同强度USVa发现：单细胞（图5g）和群体钙信号（图5h）在哺乳期更强，响应阈值明显下降（图5i）。哺乳期响应神经元占比52.4%（64/122），处女期仅17.9%（21/117）（图5j）；70 dB SPL刺激下，哺乳期响应比例与信号幅度均显著上升（图5k,l），PCA分析显示响应模式发生偏移（图5m）。同龄、全程保持处女状态的对照组小鼠无上述变化（图5n,o），排除衰老、重复成像、GCaMP表达升高的干扰。综上，母性状态显著提高投射POA的TeA/Ect神经元对幼崽超声鸣叫的敏感性。

图5. 母性状态增强投射至POA的TeA/Ect神经元对幼崽超声鸣叫的响应

为探究母性经历是广谱增强投射至POA的L6层TeA/Ect神经元的听觉响应，还是特异性增强对幼崽USV的应答，在母鼠和处女鼠中给予白噪声、4 kHz纯音刺激并进行钙成像（图6a）。母鼠中仅少量TeA/Ect投射神经元对这两类声音响应（约26%、13%，图6b,c），远低于USVa的响应比例（52.4%，图5j左）；噪声与纯音的响应神经元占比、群体钙信号在两种小鼠间无差异（图6b-g）。母鼠仅对USVa出现明显的响应阈值下降，处女鼠该效应很弱（图6h,i），说明母性状态不会造成听觉敏感性普遍升高，而是让该通路优先识别幼崽USV。下游POA神经元对对照声音响应更弱，极少细胞应答噪声、几乎不响应4 kHz纯音（图6j-m），佐证该通路优先被幼崽USV激活。化学遗传抑制TeA/Ect→POA通路后，白噪声诱发的觉醒概率、潜伏期、清醒时长均不受影响（图6n,o-q左）；4 kHz纯音刺激也得到相同结果（图6o-q右）。综上，非社会性声音诱发觉醒不依赖TeA/Ect→POA通路，这与幼崽USV介导的母性觉醒有明显区别。

图6. TeA/Ect→POA通路并非非社会性对照声音诱发觉醒所必需

Drd1阳性神经元富集于新皮层第6层，多巴胺信号参与母性行为调控。假设转为哺乳期状态后，TeA/Ect投射POA神经元的Drd1表达上调，提升其对幼崽USV的敏感性并促进觉醒。向母鼠POA注射逆行示踪CTB-488并检测TeA/Ect的Drd1（图7a），约90%投射POA的L6神经元共表达Drd1；母鼠Drd1表达显著高于处女鼠（图7b）。采用投射特异性病毒策略敲低该群神经元的Drd1（图7c）。在体光纤记录显示，Drd1敲低显著减弱神经元对幼崽USV的响应（图7d,e），降低USV诱发觉醒概率、改善睡眠碎片化（图7f-j），且不影响幼崽取回等基础母性行为。在TeA/Ect局部给予D1受体拮抗剂SCH-23390（图7k），同样降低USV诱发觉醒概率、减少睡眠-觉醒转换（图7l-o），但不干扰非社会性声音诱发的觉醒，佐证D1信号的关键作用。催产素受体主要表达于TeA/Ect第2–5层，在投射POA的L6神经元中表达很低（图7p）；局部施加催产素受体拮抗剂OTA不改变母鼠觉醒反应（图7q-s），说明TeA/Ect的催产素信号并非该母性觉醒的主要调控因素。

图7. TeA/Ect内多巴胺信号上调介导幼崽超声鸣叫诱发的觉醒

通过向POA注射AAV11-GCaMP逆行标记神经元，利用钙成像比较投射POA的L6 TeA/Ect神经元在清醒与NREM睡眠下对USV的反应（图8a）。该类神经元绝大多数为Drd1阳性；为避免叫声诱发觉醒干扰记录，用hM4Di化学遗传抑制POA（图8a,b）。结果显示，睡眠与清醒状态下投射POA的TeA/Ect神经元对幼崽USV的响应水平相近（图8c-e）。狂犬病毒单突触逆行示踪显示，该群神经元的听觉突触前输入主要来自TeA/Ect L5、听觉皮层与MGB，其中MGB输入最多（图8f-h）。MGB轴突末梢密集投射至TeA/Ect L6，与POA投射神经元位置重合（图8i-k、图4d），提示MGB→TeA/Ect→POA信号通路。投射TeA/Ect的MGB神经元在清醒和睡眠时对USV的响应也无明显差异（图8l-）。白噪声对照实验显示：投射POA的TeA/Ect神经元对噪声的响应在睡眠中轻度下降；而投射TeA/Ect的MGB神经元对噪声的响应不受睡眠状态影响。综上，TeA/Ect投射POA的L6神经元及其MGB听觉传入在睡眠中保持警戒，并优先保留对幼崽USV的响应，构成哨兵式检测机制，使母鼠能够识别幼崽叫声并准备觉醒。

图8. 投射POA的TeA/Ect神经元在睡眠期间保留对幼崽超声鸣叫的敏感性

小鼠的母性觉醒现象和人类母亲被婴儿哭声唤醒高度相似，代表哺乳动物抚育后代的重要适应。大脑不是把整体觉醒阈值调低（会导致持续睡眠破碎），而是构建一条专用哨兵神经通道，优先处理后代求救信号。文章首次鉴定出介导母性觉醒的皮层-下丘脑TeA/Ect (L6)-POA环路。揭示多巴胺Drd1，而不是催产素，介导该环路的母性可塑性。发现睡眠中依然保持值守的社会信号专用传导通路。解释产后母亲睡眠被婴儿哭声打断的神经基础；为产后睡眠障碍提供新的环路-分子靶点。