近日，诺贝尔奖得主、华盛顿大学蛋白质设计研究所（IPD）主任戴维·贝克（David Baker）因在设计全新蛋白质方面的开创性贡献，被伦敦皇家学会授予克鲁恩奖章（Croonian Medal）。
按照惯例，获奖科学家会在皇家学会生物科学领域最重要的演讲中回顾数十年研究历程。但戴维·贝克开篇即表明，他将聚焦过去一两年的最新突破。从本世纪初设计出首个自然界不存在的蛋白质 Top7，到如今 AI 辅助设计的酶在催化效率上逼近天然酶，蛋白质设计领域的迭代速度显著加快。当前，核心议题已从“验证可行性”转向“拓展应用边界”。
戴维·贝克指出，AI 辅助蛋白质设计首次赋予人类在分子层面编程物质的能力。他展示了一条清晰的技术演进路径：从精准识别靶标，到实现特定条件下的开关控制，再到催化化学反应、操控 DNA、组装新材料，最终目标是构建基于蛋白质的计算系统。
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从精准结合到环境响应：蛋白质“开关”技术的突破
利用 AI 生成非自然蛋白质借鉴了图像生成的去噪原理：将已知蛋白质结构打散为随机状态，训练模型反向还原出有意义的结构。这一过程并非完全随机，而是可根据给定的受体、DNA 或原子坐标，定向生成目标蛋白质结构。这意味着人类不再受限于亿万年的进化路径，可直接针对特定目标设计“分子钥匙”。
攻克高难度靶点结合
目前，蛋白质与靶点的结合已不再是主要瓶颈。例如，针对肿瘤坏死因子受体（TNF receptor）设计的结合蛋白已达到极高亲和力，并正向临床推进。对于阿尔茨海默病相关的内在无序蛋白 tau，团队通过预测其折叠方式并同步生成结合蛋白，成功将松散肽链固定为确定形状，实现了稳定结合。
实现精准控制的“开关蛋白”
随着结合技术的成熟，研究重点转向如何避免药物全身毒性，实现仅在特定位置或条件下起效。戴维·贝克团队设计了多种“开关蛋白”：
一是外部给药控制型。例如，设计可将白细胞介素 -2 受体亚基拉在一起的蛋白以激活免疫，再通过另一效应蛋白产生空间冲突使其分离，从而人为调控信号持续时间。
二是环境响应型。设计被遮蔽的干扰素，仅在遇到肿瘤细胞表面特定物质时解除“封印”，释放免疫信号。该逻辑亦应用于植物抗病，设计出仅在病原体蛋白出现时触发细胞死亡的免疫模块，阻断病原传播。
今年 9 月，华盛顿大学启动为期五年、投入 9,460 万美元的 AI BioDesign 项目，由戴维·贝克与基因组学家杰伊·申杜尔共同领导，旨在将蛋白质设计能力从分子层面扩展至基因调控和细胞功能层面。
AI 模型迭代驱动酶设计与基因编辑革新
生物酶能加速化学反应，但其对结构精度要求极高，从头设计曾是行业难题。如今，得益于更强大的 AI 模型，直接可用的候选设计比例大幅提升。
RFD4 模型提升设计成功率
戴维·贝克介绍了新一代蛋白质生成模型 RFD4（RFdiffusion 第四代）。相比第三代，RFD4 在设计成功率与实用性上显著跃升。例如，在降解农药有机磷物质的设计中，团队结合量子化学计算关键原子结构，利用 RFD4 生成像夹具一样牢固卡住这些结构的蛋白质，且多数结构首轮即具备活性。
高效蛋白酶助力药物合成与疾病治疗
针对稳定的肽键切割难题，戴维团队今年 10 月在《自然》发表两篇论文，分别利用半胱氨酸和锌离子机制实现了从头设计的蛋白酶。其中，金属蛋白酶的催化效率是自发反应的 100 亿倍，并成功展示了对肌萎缩侧索硬化症相关蛋白 TDP-43 的切割能力。
在制药领域，团队为艾滋病药物来那卡帕韦（lenacapavir）设计了专用酶，不仅催化关键合成步骤，还省去了耗时的手性分离环节，有望大幅降低高昂的合成成本。
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此外，这种催化能力正延伸至基因编辑。团队设计出能识别 8~12 个碱基特定序列的蛋白质，可仅在单一位点切割 DNA。相比 CRISPR-Cas9，这类工具体积更小，更易递送。戴维·贝克强调，选择催化作为优先方向是因为酶能以少量驱动大规模化学转化，有效规避产量限制。
超越医疗：构建可编程材料与分子机器
演讲后半段，戴维·贝克展示了蛋白质设计在材料科学和化学工程中的应用，从“治疗分子”拓展至“可编程材料”和“可循环工作的分子机器”。
绿色工业与新材料组装
在稀土元素分离这一高能耗工业难题上，团队设计了具有不同离子偏好的结合口袋，为温和水相条件下的稀土回收提供了新路径。同时，通过设计引导羟基磷灰石、二氧化钛等无机材料定向生长的蛋白质管道，实现了原子级的可编程材料组装。相比人工纳米材料，蛋白质具备完全可生物降解的独特优势。
迈向分子计算系统
戴维·贝克展示了光控铰链蛋白，其可在不同波长光驱动下切换构象，改变结合性，这是制造分子机器的基础。下一步计划利用化学燃料驱动蛋白质沿轨道行走。
更长远来看，团队致力于构建基于蛋白质的计算系统。早在 2020 年，团队便在《科学》发文演示了由全新蛋白质构成的逻辑门调控基因表达。目前，正在为 CAR-T 疗法设计可切换的判断逻辑，使细胞能感知自身耗竭状态并作出响应。这标志着蛋白质正从功能执行者转变为运算元件。
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2024 年诺贝尔化学奖表彰了计算蛋白质设计，但这仅是起点。从单个分子形状到系统行为，从静态结构到循环机器，AI 设计蛋白质的能力边界正快速拓宽。尽管面临全氟化合物降解等挑战，但戴维·贝克对前景保持乐观，认为该领域的发展上限仅受限于人类的想象力。
参考内容：
https://royalsociety.org/science-events-and-lectures/2026/11/croonian-prize-lecture/
https://www.youtube.com/watch?v=1mu3x97th90
https://doi.org/10.1038/s41586-026-11143-w
https://doi.org/10.1038/s41586-026-11167-2
https://newsroom.uw.edu/news-releases/ai-biodesign-project-aims-to-adapt-natures-design-rules/
https://www.science.org/doi/10.1126/science.aay2790
注：封面/首图由 AI 辅助生成