欧盟罕见病 IVD 有了专门指南：MDCG 2026-6 发布，临床数据有缺口也能拿 CE

导读：11月3日，欧盟医疗器械协调小组（MDCG）发布MDCG 2026-6指南。这是首份专门针对IVDR下“孤儿IVD”临床证据要求的指导文件。指南明确，针对欧盟年患病人数不超过12,000人的罕见病或罕见情形，若现有替代方案不足或产品具有预期临床获益，其上市前临床性能数据允许存在“可接受的缺口”。这些缺口需通过非临床数据、数据外推及严格的上市后性能跟踪研究（PMPF）进行弥补，公告机构亦可据此签发附条件证书。

一、孤儿IVD的界定标准与误区澄清

MDCG 2026-6与MDR孤儿器械指南MDCG 2024-10互为姊妹篇，判定标准基本一致。要认定为“孤儿IVD”，需同时满足以下两个条件：

1. 流行病学条件

检测针对的疾病、状况或情形，在欧盟每年的出现人数不超过12,000人。该数字参照美国FDA人道主义用途器械（HUD）标准，按欧盟约4.47亿人口比例折算。

2. 临床需求条件（满足其一即可）

• 现有替代方案不足；
• 与现有方案或当前技术水平相比，该IVD能带来预期的临床获益。

3. 关键误区澄清

• 按发病人数而非检测人次计算：门槛依据是疾病或情形的发病情况，而非筛查或诊断的检测量。数据来源可参考欧洲参考网络（ERN）、EMA记录、Orphanet等。
• 罕见病论证可简化：若检测对象为欧盟定义的罕见病（患病率≤万分之五），且预计年识别患者不超过12,000人，流行病学部分可视为论证充分。
• 严禁人为缩小人群：仅允许针对临床上确实成立的“孤儿亚群”，禁止为达标而随意缩小适用人群。
• 部分适应症可为孤儿：同一产品可包含孤儿与非孤儿适应症，但需证明两者差异显著，证据不可混用。
• 无市场独占权：获得CE认证的孤儿IVD不享有类似孤儿药的独占权。
• 全风险等级适用：涵盖A类至D类所有风险等级。

官方示例：

• 遗传性骨髓衰竭综合征靶向NGS panel：如Shwachman-Diamond综合征，欧盟年新发病例不足100例，且缺乏专门验证的CE认证IVD。
• 红细胞变形性检测：用于遗传性红细胞膜病鉴别，因亚型患病率极低且主要用于疑难病例，年检测人数远低于12,000人。

二、核心放宽：上市前临床数据允许“有缺口”

指南指出，孤儿IVD的临床证据水平不必与非孤儿IVD完全一致，但必须足以证明产品符合通用安全和性能要求（GSPR），受益-风险比可接受。在满足以下5个前提时，有限的临床性能数据是可接受的：

1. 已全面评估现有数据并明确局限；
2. 现有数据足以证明符合GSPR且预期有临床获益；
3. 上市前获取更多数据不可行或不相称；
4. 制造商具备完善的PMPF和上市后监督（PMS）计划以填补缺口；
5. 通过标签、说明书（IFU）及C/D类产品的安全性能摘要（SSP）明确告知用户数据局限及反馈渠道。

注意：缺口仅限于因罕见确实无法获取的数据（如阳性样本）。若阴性样本充足，特异性等指标必须在上市前做足。

三、证据来源：强化非临床数据与已有数据应用

高质量的非临床数据可减少上市前临床数据需求。指南认可的来源包括：

• 科学文献、同类检测分析性能数据及技术现状信息；
• 登记库、生物样本库等已有患者数据集；
• 计算机建模模拟、组织模型、离体模型及尸体研究；
• 人工构建样本（如ctDNA检测中的突变构建物）；
• 同类IVD或仅供研究使用（RUO）产品的数据。

对中国企业的启示：产品在中国或其他市场积累的临床试验数据可用于欧盟评估，但需注意年龄、性别、种族等生理差异对数据外推的影响。

四、临床研究设计建议

1. 研究人群与设计

需明确定义目标人群，警惕低患病率带来的假阳性及选择偏倚。鉴于前瞻性研究困难，可利用生物样本库进行回顾性研究，或采用多中心合作。模拟研究可作为辅助，但不能替代实际检测。

2. 适应性与序贯设计

允许期中分析。适应性设计可调整参数，序贯设计则逐组分析。需注意控制I类错误（假阳性风险）。

3. 统计方法

小样本情况下，可采用描述性统计、贝叶斯或混合贝叶斯方法。引入外部对照或历史对照时，需确保可比性。所有统计方法须事先确定。

4. 对照选择

首选金标准；若无，可与已获CE的IVD比较；若均无，需在方案中详细说明理由及真实临床状态的确定方法。

五、数据外推策略

若产品在常见病人群中已有数据，可外推至孤儿适应症。分为部分外推（结合其他证据）和完全外推（作为主要证据，较少见）。

四步判断流程：

1. 相关性：适应症、终点或替代终点是否相同/相似？
2. 差异性：两个人群在样本、器械、患者特征等方面是否存在临床有意义的差异？无差异可考虑完全外推，有差异则部分外推。
3. 质量与数量：外推数据是否充足？
4. 可用性：能否作为证据的一部分？

限制因素：对孤儿疾病认知不足、缺乏合适统计方法、历史数据与技术现状脱节等均会限制外推。

六、上市后监管：PMPF计划与附条件证书

PMS和PMPF对孤儿IVD至关重要。制造商需制定结构清晰、内容详细的PMPF计划，明确数据收集类型、年度样本量预测及分析里程碑，并接受公告机构审查。

附条件证书：公告机构可签发附条件证书，要求在规定期限内完成特定PMS/PMPF活动。若未落实条件，证书可能被暂停或撤销。

PER更新要求：性能评价报告（PER）需专门章节阐述孤儿身份论证、数据局限、PMPF计划及专家沟通情况。上市后更新时需包含全球销量、替代方案变化及最新受益-风险评估。

七、公告机构与专家组参与机制

1. 公告机构职责

尽早核查孤儿身份，技术文件审核原则与普通IVD一致，但在性能评价时适用本指南特殊安排。

2. 欧盟专家组咨询

涉及“儿科与罕见病专家组”和“IVD专家组”，咨询为自愿性质。若不采纳意见，公告机构需说明理由。

咨询方式：

• 制造商早期咨询（首选）：研发早期提出，先审身份后审策略。
• 公告机构后期咨询：符合性评估早期，针对异议或不确定情况。
• 制造商后期咨询（例外）：仅适用于过渡期内转换的Legacy IVD，需在PER审核前完成修改。

时限：仅问身份约60天，含临床数据约90天。D类产品走PECP程序时，公告机构需在收到PER后5天内转交专家组。

八、给中国IVD企业的五条建议

1. 开展“孤儿筛查”：评估罕见遗传病、代谢病等产品线，注意按发病人数而非检测量计算。
2. 独立论证孤儿身份：单独准备流行病学数据、替代方案分析及临床获益论证，与临床证据分开。
3. 盘点数据，精准补缺：充分利用中国及全球现有数据，针对缺口设计欧洲多中心研究，预设统计方法。
4. 尽早沟通：预留60-90天专家组咨询时间。注意B类和无菌A类Legacy IVD需在2027年5月26日前提交申请。
5. 严格执行PMPF：将上市后研究视为上市条件，确保护照标签、IFU及SSP如实披露局限，按时履行承诺以避免证书撤销。

总结：MDCG 2026-6并未降低门槛，而是优化了证据提交的时间分布：上市前依靠非临床数据和外推打好基础，上市后通过PMPF补齐缺口。对于拥有罕见病检测产品及国内临床数据的中国企业而言，这是一条可行的准入路径，关键在于扎实的孤儿身份论证和可执行的PMPF计划。

参考来源

1. 欧盟委员会：New guidance document MDCG 2026-6 on Guidance on clinical evidence for orphan IVDs（2026年11月3日）

2. MDCG 2026-6：Clinical evidence for orphan in vitro diagnostic medical devices（2026年11月，PDF全文）

3. MDCG 2024-10：Clinical evaluation of orphan medical devices（2024年6月，MDR孤儿器械指南）