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Neuron：为什么高能量食物越吃越想吃？北京脑所龚蓉实验室发现关键神经机制

北京脑龚蓉研究员：探索多种进食障碍的神经机制 | 科学家请出镜

图1｜风味-营养关联学习选择性增强营养性食物诱发的摄食动力

研究团队首先建立了头部固定小鼠的风味-营养关联性学习范式。两种不同风味的新奇食物具有相近的适口性，其中一种含有营养物质，另一种不含相应营养。经过数次自主进食学习后，小鼠再次接触与营养配对的风味时表现出显著增强的摄食动力（consumption vigor），而非营养性风味没有出现相同变化。

进一步利用GRIN lens结合双光子成像长期追踪VTA神经元活动发现，学习后VTA神经元对营养性食物的反应选择性增强，并且群体活动能够在单次试验水平预测动物的进食强度，表明风味-营养关联性学习伴随着VTA群体表征的学习相关可塑性。

图2｜持续进食过程中VTA多巴胺网络进入低频同步状态

研究团队随后结合双光子钙成像、Neuropixels 2.0高密度电生理记录及下游多巴胺释放测量，对自主进食过程中的VTA多巴胺活动进行跨尺度记录。结果显示，食物入口时多巴胺神经元首先产生快速反应；持续进食数十秒后，部分空间上分散的神经元开始反复、协调地共同爆发，形成峰值频率约0.8 Hz的低频同步状态（sync state）。

这一同步状态并非群体平均活动增强或进食动作的简单结果，其发生不严格锁定于单次舔舐、进食回合、口面动作或整体运动。营养性和非营养性食物均可招募一定程度的同步活动，但营养性食物诱发的同步状态更强。随着学习建立，同一食物诱发的同步状态逐步减弱，而摄食动力持续增强；新奇食物也比熟悉食物诱发更强的同步状态。上述结果提示，VTA同步态并非简单编码食物奖赏价值，而更可能反映一种与营养学习相关的网络状态。

图3｜口腔感觉与胃肠营养信号的时间重叠形成营养学习窗口

为解析同步状态形成的信号基础，研究团队利用胃内输注分别控制口腔感觉与胃肠营养输入。结果显示，胃内营养能够增强VTA同步活动，但单独给予胃内营养所产生的同步状态明显弱于自然进食；当胃内营养信号与口腔进食同时发生时，同步活动接近自然进食水平，表明两类信号的时间重叠能够显著促进同步状态形成。

在自然进食过程中，营养性与非营养性食物诱发的VTA活动差异约在进食开始30秒后出现。进一步利用光遗传学分别抑制进食早期和约30秒后的VTA多巴胺活动发现，从约30秒后的口腔-胃肠信号重叠阶段开始抑制，会显著削弱学习后营养性风味诱发的摄食动力增强，而早期抑制未产生相同的学习缺陷，说明这一时间窗口内完整的VTA多巴胺活动对于营养学习具有重要作用。

图4｜抑制关键时间窗口和模拟同步节律可双向影响风味-营养关联学习

进一步的逆行标记和双光子成像显示，投射至腹侧伏隔核壳部（ventral shell of nucleus accumbens，vshNAc）的VTA多巴胺神经元具有更高的同步态参与度。研究团队随后按照自然同步活动约0.8Hz的时间结构，对VTA→vshNAc多巴胺通路进行光遗传刺激。即使没有真实营养输入，这种模拟同步节律的刺激也能够增强动物学习后对配对风味的摄食动力；而在总刺激量相近的情况下，将刺激均匀分布则不能产生相同效果。该结果提示，多巴胺活动的时间组织方式可能是这类营养学习的重要因素。

本研究提出，持续进食过程中出现的VTA多巴胺同步状态，可能为持续的口腔感觉与延迟胃肠营养反馈提供一个更长的时间整合窗口，使大脑能够跨越数十秒完成风味与营养结果之间的关联学习。该工作拓展了传统多巴胺奖赏研究主要关注快速、相位性活动的研究视角，并为理解内感受信息如何塑造食物价值和长期进食行为提供了新的神经机制。