GPCR（G蛋白偶联受体）作为人类基因组中最大的膜蛋白家族，介导着神经传导、免疫调节等关键生理过程。据统计，全球获批药物中约36%靶向GPCR，但抗体药物在此领域的进展长期滞后，绝大多数靶点仍处于“无药可及”状态。
近期，分子之心发布MMDesign平台最新技术报告，展示了AI从头设计在攻克这一难题上的突破：在6个高难度GPCR靶点的VHH纳米抗体设计中，实现全部实验确认结合，且每个靶点仅筛选9至33个候选分子。其中，5个靶点在权威数据库中无上市抗体记录，属于公认的难成药靶点。这一成果为AI解决高难度膜蛋白靶点提供了关键实证。
GPCR抗体开发：最大的靶点家族与最深的“深水区”
GPCR抗体开发之所以困难，主要受制于三大现实挑战：
胞外表位狭窄且高度动态
GPCR大部分结构镶嵌于疏水细胞膜中，可供抗体结合的胞外表位有限。同时，受体构象在激活态与非激活态间持续切换，难以形成稳定的抗体结合界面，导致可识别的热点区域稀缺。
计算结构建模干扰大
传统结构预测模型在可溶性蛋白上表现优异，但在迁移至GPCR等膜蛋白场景时精度显著下降，难以精准模拟抗体与胞外表位的结合模式。这是AI从头设计必须跨越的核心技术门槛。
成药经验稀缺
截至2026年初，全球获批的靶向GPCR抗体药物仅有三款（erenumab、mogamulizumab和talquetamab）。绝大多数靶点缺乏成熟的开发先例，甚至难以建立有效的筛选体系。据统计，适合抗体介入的GPCR超过180个，对应近430个治疗机会，但有效分子产出极少。因此，高效产出GPCR结合抗体成为检验AI从头设计平台能力的核心“试金石”。
6靶点全命中：MMDesign的硬核成绩单
分子之心的测试覆盖18个靶点、19个项目，整体命中率达94.7%。其中，GPCR作为高难度验证子集，涵盖了NK3R、GPR68、CCR7、EP2、A2AR、CCR8这6个靶点，涉及趋化因子受体、神经肽受体、脂质受体等多个亚类，横跨自免、肿瘤及中枢神经系统疾病领域。
值得注意的是，除CCR8外，其余5个靶点在Thera-SAbDab全球治疗性抗体数据库中均无已上市且公开序列的抗体记录，属于行业缺乏成熟经验的难成药靶点。
6个GPCR靶点的VHH从头设计实验验证结果
低筛选量级下的高富集率
MMDesign针对每个靶点仅筛选数十个候选分子进入实验，最终6个靶点全部获得确认结合的VHH分子。其中，NK3R靶点在测试的30个候选中实现100%结合阳性，GPR68命中率达到90.9%。这种效率在传统筛选模式中难以想象。
纳摩尔级的亲和力质量
6个靶点的最佳表观亲和力均达到纳摩尔级：GPR68为12.1 nM，A2AR为19.3 nM，NK3R为23.2 nM。这些数据为后续的亲和力成熟和体内研究奠定了良好基础。
6个GPCR靶点阳性VHH分子的多浓度BLI结合动力学曲线（1:1全局拟合）
良好的初步可开发性
报告显示，多数MMDesign设计的VHH-Fc候选分子能在CHO细胞中稳定表达，纯化后保持单体状态，聚集迹象较少，且在非特异性反应检测中表现良好。这表明该平台设计的不仅是能结合靶点的序列，还兼顾了类药分子属性。
各靶点VHH-Fc融合蛋白在CHO细胞中的表达产量分布/各靶点VHH-Fc候选分子的SEC-HPLC单体组分占比分布
技术内核拆解：生成、预测与过滤的全链路协同
MMDesign之所以能在低实验量下实现高命中率，得益于生成大模型、结构预测引擎与多层过滤体系的全链路协同。
生成大模型：从“筛”到“造”
依托许锦波团队研发的NewOrigin（达尔文多模态AI蛋白质生成大模型），MMDesign融合序列、结构、功能与进化信息，通过“幻觉引导”的序列—结构协同优化构建候选分子，而非检索已知抗体序列。数据显示，部分设计分子的CDR区（尤其是CDR3）在序列或构象上与已知抗体存在明显差异，体现了真正的从头创新能力。
高精度结构预测：确保分子“准不准”
平台核心采用自研的全原子结构预测模型MMFold，专门针对抗体-抗原复合物建模进行训练。在FoldBench权威测评中，MMFold的Top-1整体预测成功率达70.9%，“高质量”预测成功率达39.0%，两项指标均大幅优于AlphaFold 3、Boltz-1等主流模型，为精准筛选提供了可靠保障。
MMFold与主流结构预测方法的抗体–抗原复合物预测性能对比
三层过滤体系：从数万到几十个
MMDesign采用“生成-过滤-验证”工作流，通过三层递进式过滤，将数万个候选优选至几十个进入实验：
- 结构可靠性层：从结构置信度、多种子重现性、跨模型一致性等维度，剔除构象预测不一致的候选；
- 可表达性层：利用蛋白语言模型评估序列天然性，去除预测聚集倾向高的分子；
- 结合特异性层：通过自研统计物理结合预测模块估算结合自由能，筛选符合特异性分子识别特征的候选。
平台化能力：从技术突破到研发新路径
MMDesign展现出的并非单点突破，而是跨靶点、跨模态、可迭代的平台化分子发现能力。
跨靶点广谱适配
除GPCR外，平台在另外10个经典可溶性靶点上同样表现稳定。例如，PD-L1命中率为86.7%（最佳KD 7.2 nM），TNFα最佳表观KD达51 pM。这证明平台具备广泛的靶点适配性。
10个目标靶点的实验验证结果
跨模态分子类型支持
MMDesign的能力边界不仅限于VHH抗体，还成功针对PD-L1、MDM2生成了大环多肽结合分子。VHH具有组织渗透潜力，而大环多肽兼具小分子的化学可及性和生物药的特异性，在口服递送场景中颇具潜力。
MDM2与 PD-L1大环多肽从头设计的实验验证结果
可重复的迭代优化能力
针对此前已命中的6个靶点进行再设计，5个靶点实现了命中率或亲和力的提升。以PDGFR为例，候选命中率和最佳亲和力分别提升了5.2倍和4倍。这种可重复、可优化的迭代能力，是将计算设计转化为可复用分子发现流程的关键。
再设计的表现提升
正如许锦波所言，AI生物药研发的长期价值在于通过自主底层模型与生成、评估、实验验证的协同，让精准分子设计成为持续解决不同研发问题的技术基础设施。虽然从体外活性到临床药物仍需漫长历程，但AI正在推动药物发现从依赖大规模实验筛选，走向计算生成、理性优选与实验验证相结合的新路径。