胰腺癌ORR 63.3% 只是入场券；当 NALIRIFOX 已经上市，HRS-4642 要证明的是"递送后真能赢"
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10月30日，药审中心承办目录里再次出现恒瑞 HRS-4642 注射液（化药 1 类）。它不是新面孔：今年 2 月，这款"脂质体剂型的 KRAS G12D 抑制剂"已被纳入突破性治疗品种名单，拟定适应症为联合吉西他滨与白蛋白紫杉醇（AG）一线治疗 KRAS G12D 突变的晚期或转移性胰腺癌。需要说清楚的是——它还没上市，目前处在 III 期：2025 年 10 月启动的注册临床（588 例，联合 AG 一线）是全球首个进入 III 期的 KRAS G12D 抑制剂；2026 年 10 月又登记了围术期 III 期（825 例，联合 AG±阿得贝利单抗，针对高危可切除／交界可切除人群）。
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一、先看靶点：G12D 比 G12C 难在哪
胰腺癌被称为"癌王"：超过 90% 的胰腺导管腺癌携带 KRAS 突变，其中 G12D 是最大亚型，占比约 40%–45%；而在肺癌里大获成功的 G12C，在胰腺癌中只占约 1%。临床现实同样苛刻——约 80% 的患者确诊时已属局部晚期或转移，总体 5 年生存率约 10%。
G12C 能被攻克，靠的是三个"恰好"：突变位点旁有可反应的半胱氨酸、附近有可被利用的变构口袋、药物可结合于 GDP 结合态。到了 G12D，天冬氨酸反应活性低得多，共价路线走不通。前车之鉴就在眼前：BMS 收购 Mirati 获得的 G12D 抑制剂 MRTX1133，因药代动力学数据不稳定，2025 年 3 月被放弃开发。
于是赛道分出了几条路线：非共价（可逆）抑制剂、靶向活化态（ON）的分子胶、以及 PROTAC 降解剂。HRS-4642 属于第一类——但它的差异化不只在分子，还在剂型。
二、为什么把 KRAS 抑制剂做成脂质体
脂质体的价值在"递送"：包裹难溶分子、延长循环时间、借肿瘤血管的高通透性实现瘤内富集。这套逻辑放到胰腺癌上格外切题——致密基质、低灌注、高间质压，是胰腺癌药物递送的经典难题。
更能说明恒瑞思路的，是它在胰腺癌上的"脂质体双线"：一条是 HRS-4642（脂质体剂型的靶向药），另一条是盐酸伊立替康脂质体注射液（Ⅱ）——该品种今年 3 月获临床试验批准，恒瑞在 2025 年 ESMO 上还报告过伊立替康脂质体（Ⅱ）用于胰腺癌的研究。在"递送最难"的癌种里，同一个剂型平台一次做化疗药、一次做靶向药。
而这个方向已经不只是"验证中"：NALIRIFOX 的核心组分正是伊立替康脂质体——2024 年 12 月获 FDA 批准用于一线转移性胰腺癌，2025 年 12 月石药多恩益®在国内获批一线，2026 年 CSCO 指南升至 Ⅰ 级推荐。脂质体不再是递送概念，而是已经跑通"CMC＋临床＋商业化"的胰腺癌一线骨架。
三、更罕见的是这个组合：1 类新药 × 复杂制剂
行业里有个不成文的惯例：1 类新药拼的是分子——靶点、选择性、成药性、安全性，剂型往往被当作"最后一公里"，常规片剂、普通注射液能解决就不折腾。而 HRS-4642 走的是一条不常见的路：把最难的靶点分子，配上一套高门槛的递送系统。
罕见在哪，可以从四个层面看：
其一，两个不确定性互相牵制。新分子的成药性本待验证，脂质体又要同时解决载药、稳定性与释放问题——而脂质体能否高效载药、释放曲线是否理想，恰恰取决于分子自身的理化性质（脂溶性、pKa、分子量）。分子改一点，处方往往要跟着重做，两个变量互相插在一起迭代。
其二，CMC 门槛高一个量级。粒径与分布、包封率、游离药物控制、灭菌工艺、批次一致性、规模化放大——脂质体的每一项都比常规注射剂更难；关键辅料（合成磷脂、PEG 化脂质等）还要解决质量标准与稳定供应问题。
其三，注册链条更长。制剂之外，还要同步满足原料药与多种注射用辅料的质量与登记要求，辅料登记状态、是否依赖进口，都会直接写在审评时间表上。
其四，时间成本叠加。把"新分子"与"新剂型"两个高风险环节放在一起，任一环出问题都可能推翻整体——这正是多数企业的现实选择：先把分子做成常规制剂上市，再考虑改剂型。
所以国内脂质体产品，更多集中在改良型新药赛道——分子不变、换剂型（如盐酸伊立替康脂质体（Ⅱ）、多恩益等）；而在化药 1 类新药里直接把全新分子做成脂质体、并推进到 III 期的案例，并不多见。
那恒瑞为什么敢这么干？因为它不是从零开始：伊立替康脂质体（Ⅱ）已经跑过一轮工艺与产线验证，脂质体平台、放大经验、质量体系都在手。平台复用，把"新分子＋新剂型"的双重风险降了下来——这恰恰是标题里那个设问的答案：不是炫技，是有平台才敢做的技术选择。当然，平台能降的是工艺风险，降不了临床风险：能不能赢，还得回到数据。
四、全球 G12D 竞速：谁在跑，谁已掉队
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| HRS-4642 |
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脂质体
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2025 年 3 月因 PK 数据不稳定放弃 |
需要特别指出：G12D 单靶点至今无一上市。而胰腺癌 RAS 赛道的第一道口子，是被"泛 RAS"撕开的——Revolution 的 daraxonrasib（RMC-6236，商品名 Rasonque）于 2026 年 8 月 26 日获 FDA 批准，用于既往至少一线系统治疗后的转移性 PDAC，机制是 RAS(ON) 多选择性抑制剂（可覆盖 G12D/V/R、G13、Q61 等多个位点）。III 期 RASolute 302 研究（500 例）显示：mOS 13.2 vs 6.7 个月（HR 0.40）、mPFS 7.2 vs 3.6 个月、ORR 30% vs 11%。这是全球首个在胰腺癌获批的 RAS 直接靶向药，也是"泛 RAS 路径先于 G12D 单靶点落地"的现实注脚；中国上市申请已于 2026 年 7 月递交（百济神州持部分亚洲权益），国内尚未获批。
五、胰腺癌已上市治疗格局（截至 2026 年 10 月）
把已上市方案摊开，HRS-4642 未来要挤进的，是一个已经相当拥挤的牌桌：
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| 脂质体方案 |
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| RAS 直接靶向 |
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2026-08-26 FDA 获批
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全部处于 III 期，无一上市 |
（注：KRAS G12C 抑制剂 sotorasib／adagrasib 虽已获 FDA 批准，但适应证为 NSCLC，胰腺癌未获批，此处不计入已上市方案。）
关键数据对照：NAPOLI-3 研究中 NALIRIFOX 对 AG，mOS 11.1 vs 9.2 个月、mPFS 7.4 vs 5.6 个月；中国 HE072 研究显示 mOS 12.9 vs 8.9 个月、mPFS 7.6 vs 3.7 个月——中国人群数据好于欧美。这组数字，就是 HRS-4642 III 期必须超越的基线。
六、放回胰腺癌一线的临床坐标
晚期胰腺癌一线，早已不是纯化疗时代，而是四层结构：
标准层——AG、mFOLFIRINOX；
脂质体层——NALIRIFOX 已在中美先后落地；
分子层——BRCA 用铂类＋PARP 维持，MSI-H 用免疫，BRAF V600E 用达拉非尼＋曲美替尼；
探索层——KRAS G12D 抑制剂（HRS-4642 等）正把"精准靶向"往一线推。
HRS-4642 选择"叠加 AG"而非替代化疗，逻辑就在这里：先借已上市的化疗骨架做联合增益，再等 III 期把生存优势坐实。它的围术期数据（ORR 87%、DCR 100%、R0 切除率 100%）之所以引人注意，也是因为在"可切除／交界可切除"这个更早期的人群里，靶向叠加可能改变的是手术机会本身。
七、接下来盯四件事
第一，III 期读出。一线与围术期两条 III 期同时推进，能否把早期高 ORR 转化为 PFS／OS 获益，是全球首个 G12D III 期的核心看点。
第二，对照已上市基准。HRS-4642 的 III 期不是从零证明"比化疗好一点"，而是要回答——在 G12D 富集人群里，能否打出显著超越 NALIRIFOX／AG 的 PFS 与 OS 差值。否则"脂质体＋靶向"的工艺溢价，很难转化为临床溢价。
第三，脂质体的工程化。2.54 亿元研发投入中相当部分落在剂型与工艺：脂质体的 CMC、放大与批次一致性，是这条路线的隐性门槛，也是它区别于"常规制剂 + 新分子"的关键成本项。
第四，路线之争。daraxonrasib 用泛 RAS 路径已在胰腺癌后线获批，G12D 单靶点要在哪个人群、哪个线次立住，是接下来两年最有意思的变量。
一句话收束：胰腺癌不是没有药了——化疗、脂质体、PARP、免疫都已就位，缺的是"G12D 靶向"这块拼图。HRS-4642 的意义，是在已经验证过的脂质体平台上，把最难的靶点第一次推到 III 期一线：它不需要重新教育医生"脂质体有用"，只需要证明一件事——靶向叠加之后，生存曲线真的分开。
