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单细胞转录组技术已成为医学研究的重要工具，包含构建疾病组织细胞图谱、发现分子机制与潜在治疗靶点等，相关高分文章不断涌现！
接下来，继续为大家分享5篇最新发表的非癌疾病研究单细胞转录组案例文章供大家学习参考，发表期刊有 Circulation Research（IF=18）、Nature Immunology（IF=26.5）、Nature Communications（IF=18.1）等，其中第 1、2 篇为合作客户文章，希望对大家有帮助！
WTAP 缺失通过SPP1信号通路促进足细胞 PANoptosis与局灶节段性肾小球硬化【项目文章】
发表期刊：Circulation Research
DOI：10.1161/CIRCRESAHA.126.327339
局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是原发性肾小球疾病的主要病因之一，以足细胞进行性损伤与丢失为特征。本研究旨在鉴定RNA甲基化调控因子 WTAP 作为 FSGS 的新型致病因子。研究在 FSGS 患者肾活检组织及阿霉素诱导的FSGS小鼠模型中检测 WTAP 在足细胞中的表达；利用 Cre-loxP 系统构建两种足细胞特异性 Wtap 缺陷小鼠模型，即组成型敲除（cKO）模型与他莫昔芬诱导型敲除（iKO）模型，并通过功能缺失与功能获得策略，在体内与体外探究 WTAP 在足细胞中的功能作用。
FSGS 患者与阿霉素诱导 FSGS小鼠模型的足细胞中 WTAP 表达显著降低；cKO 与他莫昔芬诱导型敲除小鼠均出现进行性肾小球硬化及 FSGS 特征性病变，而足细胞中 WTAP 过表达可在体内外减轻足细胞损伤。单细胞转录组测序分析显示，cKO 小鼠各类肾脏固有细胞与炎症细胞比例发生改变。机制上，WTAP 通过调控 SPP1 的m6A 甲基化调节其稳定性与表达；SPP1 介导的信号构成 cKO 小鼠肾脏中协调病理性细胞间相互作用的核心枢纽；中和 SPP1 可显著改善 cKO 小鼠与阿霉素诱导FSGS 小鼠的肾脏损伤。
图1. SPP1 调控组成型敲除小鼠肾小管细胞间通讯
本研究成功构建了两种适用于探讨 FSGS 致病机制与治疗靶点的 FSGS 小鼠模型。研究结果表明，WTAP/SPP1（分泌型磷蛋白1）信号通路参与 FSGS 的肾脏病理改变，提示靶向该通路有望成为 FSGS 极具潜力的治疗策略。
CCR5 高表达单核细胞的代谢-表观遗传重编程维持对抗致死性脓毒症的长期训练免疫【项目文章】
DOI：10.1126/sciadv.aee1634
训练免疫通过赋予单核细胞记忆样特性增强先天宿主防御，但其背后整合性的代谢与表观遗传机制仍不清楚。本研究表明，卡介苗（BCG）与细菌脂蛋白（BLP）联合免疫可诱导一种持久的训练免疫，为从幼年至成年抵御多菌性脓毒症提供强大而长期的保护。
单细胞转录组测序揭示，这一效应由一群抗菌能力增强的 CCR5 高表达（CCR5hi）记忆样单核细胞扩增所介导。机制上，BCG 联合 BLP 疫苗激活 AKT–mTOR–HIF-1α 信号轴，驱动糖酵解重编程与乳酸蓄积；升高的乳酸增强 KAT2B 依赖的组蛋白H3K18 乳酸化，这一表观遗传修饰可直接促进吞噬与炎症相关基因的转录。此外，BCG 联合 BLP 刺激人脐带血单个核细胞，也诱导出重现训练免疫特征的 CCR5hi单核细胞。
图2. CCR5 高表达单核细胞扩增是 BCG 联合 BLP 诱导训练免疫的特征
上述发现鉴定出一条乳酸–KAT2B–H3K18la 表观遗传轴，该轴协调 CCR5hi 单核细胞的长期重编程，并提示 CCR5hi 单核细胞可作为调控先天免疫、对抗致死性脓毒症的潜在治疗靶点。
基质细胞状态的表观遗传调控支撑克罗恩病病理性组织微环境
技术策略：scRNA-seq、scATAC-seq、10x Xenium
DOI：10.1038/s41590-026-02617-0
活动性克罗恩病（CD）中基质细胞状态发生改变，但其起源与表型稳定性尚不明确。本研究对约 250 万个细胞开展单细胞空间转录组、RNA 测序与 ATAC 测序，在人 CD 全层肠壁组织中绘制出 18 种不同基质细胞状态，并解析了其所处的细胞与细胞因子信号环境。
炎症成纤维细胞（IFs）定位于免疫细胞富集的黏膜溃疡区域，由多种细胞因子组合暴露诱导产生，并抑制黏膜下通用成纤维细胞程序。IF 状态通过 GLI3、TWIST1、ETV4、PRDM1 与 RELB 等转录因子活性维持稳定，且不会自发逆转；而抑制组蛋白去乙酰化酶可使IF状态失稳，从而阻断 IF 分泌组诱导的上皮迁移及中性粒细胞活化。IF 的开放染色质构型与纤维化收缩性基质细胞截然不同，后者分布于相邻的、缺乏免疫细胞的黏膜下纤维化微环境中。
图3. 炎症成纤维细胞与收缩性基质细胞呈现特征性开放染色质构型
这些发现表明，病理性组织微环境塑造了基质细胞状态的开放染色质构型，而该构型可被表观遗传调控因子所调节，为克罗恩病基质细胞靶向干预提供了新的理论依据。
整合单细胞与空间转录组分析鉴定出肾纤维化中一类独特的促纤维化巨噬细胞亚群
发表期刊：Journal of Advanced Research
技术策略：scRNA-seq，10x Visium
DOI：10.1016/j.jare.2026.08.041
急性肾损伤（AKI）是一类发病率与死亡率均较高的严重临床综合征，且进展为慢性肾病（CKD）的风险很高；炎症细胞尤其是巨噬细胞在肾脏的浸润，在驱动AKI向CKD进展中发挥关键作用。本研究在单侧缺血再灌注损伤（UIRI）后多个时间点（假手术、12 h、1天、4天、10天）采集小鼠肾组织，开展单细胞RNA测序与空间转录组分析；并结合免疫荧光、流式细胞术、Western blot、免疫共沉淀、表面等离子共振及免疫组化染色，考察相关蛋白的表达与功能。
研究鉴定出6个不同的单核吞噬细胞（MNP）亚群，各具有独特的基因表达模式；特别地，发现一个损伤诱导、空间定位明确且具有特异促纤维化特性的巨噬细胞亚群，命名为促纤维化巨噬细胞（PFMs）。在 AKI 向 CKD 进展过程中，PFMs 分泌 THBS1（血小板反应蛋白1），后者与邻近间质成纤维细胞表面的 LRP1（低密度脂蛋白受体相关蛋白1）相互作用并将其激活，从而促进成纤维细胞活化与增殖。
图4. 小鼠肾脏单细胞图谱及缺血性损伤后的动态变化
在体外培养的肾成纤维细胞中，THBS1 诱导成纤维细胞活化与基质生成，阻断或敲低 LRP1 可消除这一效应；THBS1 还激活 LRP1下游黏着斑激酶、蛋白激酶 B与细胞外信号调节激酶 1/2 的信号级联，并以 LRP1 依赖的方式促进成纤维细胞中 TGF-β1活化。在人群样本中，尿液 THBS1 水平可预测 CKD 的进展速率。
本研究鉴定出一类独特的促纤维化巨噬细胞亚群，其在空间受限的环境中通过 THBS1/LRP1 信号驱动成纤维细胞活化；研究结果提示，PFMs来源的 THBS1 参与了 AKI 向 CKD 的进展，可作为肾纤维化潜在的干预靶点。
单细胞转录组测序揭示长新冠综合征中由 TNFα 与 TGFβ 驱动的鼻上皮持续异常分化
发表期刊：Nature Communications
DOI：10.1038/s41467-025-64778-0
长新冠综合征（PCS）约发生于 3%～17% 的 SARS-CoV-2 感染者，构成潜在的全球性健康负担；尽管评估策略不断完善，其机制认识与治疗选择仍然有限。本研究采用单细胞 RNA 转录组学结合体外验证探讨 PCS 的分子机制：对 25 名中度或重度PCS 患者的鼻活检组织开展 scRNA 分析，考察差异细胞类型、信号通路与细胞间通讯，并以气液界面培养体系验证发现，重点关注 TNFα–TGFβ 轴。
重度 PCS 表现为纤毛细胞数量减少、免疫细胞浸润增多及炎症信号增强；在检测不到病毒载量的情况下，炎症信号驱动 TGFβ 与 TNFα 上调。这些改变触发上皮-间充质转化、基底细胞扩增以及鼻上皮分层紊乱。体外实验证实，TGFβ 与 TNFα 是导致纤毛细胞丢失、基底细胞增多的关键细胞因子。
图5. 中度与重度长新冠综合征患者鼻组织样本细胞组成的 scRNA-seq 分析
上述结果表明，持续的重度 PCS 并非由持续病毒载量驱动，而是由免疫细胞活动与慢性细胞因子产生所驱动；靶向 TNFα–TGFβ 轴有望减轻免疫介导的鼻组织损伤、促进上皮修复，为 PCS 提供潜在的治疗策略。
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