发表期刊：bioRxiv，预印本
研究领域：基因组基础模型、跨物种序列建模、遗传变异效应预测、非编码调控、基因组可解释性、可控长序列生成
ML/DL方法：自回归 Transformer、稀疏混合专家模型（MoE）、系统发育信息引导的专家路由、多尺度门控注意力、下一 token 预测、长上下文训练、条件生成、Context–Anchor–Body（CAB）生成策略
文章创新：提出 DeepD，将跨生命域全基因组预训练、单碱基分辨率建模和百万 token 上下文结合，在同一模型中支持序列功能预测、基因组特征解析及可控长序列生成。
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研究背景：理解基因组，需要同时看清一个碱基与整段序列
一个碱基发生改变，会不会影响基因功能？距离基因数万碱基的调控元件，能否被模型识别？如果让模型生成一段百万碱基长的 DNA，它能否保留合理的基因结构、排列顺序和调控特征？这些问题，把基因组模型推向了两个相互关联的目标：预测已有序列的功能，以及生成具有合理生物学结构的新序列。两者都面临尺度上的困难。
在局部，一个碱基的变化就可能影响剪接、蛋白质编码或调控元件活性。在更长的尺度上，基因功能又与周围的调控序列、重复元件和基因组组织有关。与此同时，不同物种的基因组具有不同的碱基组成、密码子使用偏好和序列结构。能够处理人类序列，并不意味着模型自然掌握了植物、真菌或细菌的规律。长序列生成还增加了另一层挑战：随着生成不断延伸，局部错误可能累积，最终破坏基因结构或基因排列。
DeepD 因此尝试将三个环节结合起来：
从完整基因组中学习序列规律，用稀疏计算支持长上下文，再通过参考序列两侧的信息约束长序列生成。
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核心技术
核心技术一：把基因与基因间区一起纳入学习
基因组中的大量序列并不编码蛋白质，却可能参与调控、结构组织和演化。如果训练数据主要围绕已知基因及其邻近区域组织，模型接触到的基因组空间就会受到限制。
DeepD 采用全基因组预训练，将基因区域与广泛的基因间区共同纳入学习，覆盖真核生物、细菌、古菌和病毒序列。其中保留了编码区、内含子、重复序列以及其他非编码区域。提供了两个规模的模型：
这里的 token 以单核苷酸为基本单位，因此模型可以在单碱基分辨率下学习序列。对于重复区域，DeepD 在保留其原始上下文的同时，降低相关位置对训练损失的贡献，以减少高频重复序列对优化过程的主导。这一设计让模型既接触基因组中的重复结构，又为其他区域保留学习空间。
核心技术二：用物种信息引导专家分工
跨物种训练需要解决一个问题：哪些规律可以共享，哪些规律需要区分。
DeepD 使用稀疏混合专家架构，让不同输入调用不同的专家子网络。在 DeepD-60B 中，模型配置了 576 个专家，每个 token 只调用其中一部分。虽然总参数量约为 630 亿，但每个 token 激活的参数约为 10 亿。这使模型能够扩大容量，同时控制实际参与计算的参数规模。DeepD 还将系统发育树信息转化为物种表示，并将其接入专家路由。路由器因此能够同时参考当前位置的序列特征与物种背景，为不同输入分配专家。
研究通过碱基组成和密码子偏好测试，观察到这种条件信息的作用。例如，在提供物种标签后，生成序列的 GC 含量能够更好地接近对应物种；模型也能够反映人类与酵母不同的密码子使用偏好。这些结果支持 DeepD 学到了一部分物种相关的序列规律。
核心技术三：在单碱基精度下，把上下文扩展到百万长度
基因组建模既需要识别局部模式，也需要整合远距离信息。DeepD 因此在注意力结构中结合滑动窗口注意力与全局注意力：前者关注邻近序列，后者支持更远位置之间的信息交流。模型先在较短上下文中预训练，再逐步将窗口从约 8K 扩展到 1M token。在单核苷酸 token 设置下，这对应约百万碱基的输入尺度。随着上下文延长，验证集困惑度继续下降，说明模型能够利用新增上下文改善序列预测。长窗口也为识别远端调控区域提供了结构条件。
核心技术四：通过 CAB，让长序列生成持续受到约束
长 DNA 序列生成需要解决的不只是“继续往后写”。
如果生成只能依赖前面的序列，模型可能逐渐偏离合理的基因组结构。对于参考序列附近的设计任务，目标片段下游的信息同样有价值。DeepD 提出 Context–Anchor–Body，简称 CAB。其中，Anchor 提供待生成区域上游的锚定信息，Context 提供下游背景，Body 是当前需要生成的片段。模型在两侧信息约束下生成局部片段，再将新生成的序列用于下一轮延伸。通过这种逐段推进的方式，总输出长度可以超过单次上下文窗口，同时持续参考目标区域的结构信息。
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核心成果
核心成果一：同一模型支持跨物种功能预测与人类变异评估
DeepD 首先接受了多类序列功能预测评估。在零样本设置下，研究者利用序列似然或其变化构造功能评分，无需针对每个任务再训练专门的预测模型。部分结果如下：
其中，非编码 RNA 任务涵盖 rRNA、tRNA 和核酶等数据，DeepD 在论文比较的模型中取得最高平均得分。这里的相关系数反映预测评分与实验测量之间的排序关系，不能解释为分类准确率。
在人类变异评估中，DeepD 在 ClinVar 单核苷酸变异任务上的 AUROC 为 0.934，在非单核苷酸变异任务上为 0.965。论文也评估了 BRCA1、BRCA2 等基因相关任务。这些结果表明，基于广泛基因组序列学习得到的表示，可以为不同类型的功能评估提供信号。研究还使用 DeepD 的表示训练下游分类器，评估启动子、转录因子结合和剪接位点等任务。这部分属于有监督预测，需要与前面的零样本结果区分。
DeepD 也并非在所有任务上领先。作者官网列出的比较显示，AlphaGenome 在人类转录因子结合和剪接位点预测中更强；DeepD 则在所报告的启动子和核心启动子检测任务中得分更高。
核心成果二：专家路由中包含可识别的基因组结构信息
研究者提取 DeepD 的专家门控权重，并在这些表示上训练轻量分类器，识别不同基因组注释类别。结果显示，这些路由表示包含了多类结构信息。
在大肠杆菌中，相关信号能够对应 CRISPR 阵列的重复与间隔结构，以及乳糖操纵子中的基因区域。在人类基因组中，路由表示能够支持编码区和不同重复元件类别的识别。在重复序列丰富的玉米基因组中，百万上下文模型对部分基因结构、顺式调控元件和转座元件的识别优于短上下文版本。一个代表性案例是玉米驯化相关基因 tb1：模型表示能够支持识别其上游约 60 kb 处、已有功能验证的 Hopscotch 增强子。
需要明确的是，这些结果来自路由表示与监督分类器的组合。它们说明模型内部包含可用于解码生物学注释的信息，
核心成果三：生成强弱可区分的玉米核心启动子，并接受实验验证
从功能预测走向序列设计，一个直接的问题是：生成序列能否呈现预期活性？
研究者使用带有启动子活性信息的数据微调 DeepD，并引入 High、Low 两类条件，生成约 170 bp 的玉米核心启动子。经过筛选后，部分序列进入玉米原生质体中的双荧光素酶实验。结果显示：
这些结果为生成序列提供了实验层面的功能证据。研究还观察到，高活性设计中出现了位置较符合天然植物核心启动子特征的 TATA box 和 Y patch。
核心成果四：生成整条酵母染色体序列与百万碱基植物片段
更长尺度的评估，关注生成序列能否维持基因组组织。
在酵母任务中，模型使用 762 份酿酒酵母基因组进行微调，S288C 参考基因组在这一微调阶段被留出。随后，研究者以 S288C 为骨架，生成了 29 条完整长度的第三号染色体序列，长度约为 309.9—316.6 kb。生成序列包含约 138—140 个编码基因，与参考序列的 139 个接近；tRNA 数量也与参考保持一致。代表序列 AIYeast25 与参考具有广泛的基因共线性，其 SNP 均可在所比较的天然分离株中找到，且未观察到终止获得突变。
这说明，生成结果在所分析的基因结构与变异特征上，能够接近天然群体中的序列。在拟南芥任务中，研究者将生成范围扩展到染色体 1 上约 1 Mb 的区间，并生成了三条独立序列。代表序列 AIAtRegion1_01 的结果包括：
生成序列中的变化更多分布在约束相对较弱的区域，编码区则更为保守，与天然基因组中的部分变异规律相符。但 99.2% 是该代表序列的核心基因恢复率。它不能解释为整段序列具有 99.2% 的功能正确率。作者也指出，部分未完整恢复的基因存在阅读框受损等问题。
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文章创新
第一，将基因与广泛的基因间区共同纳入预训练。模型学习的范围覆盖编码、调控和重复序列，为理解不同区域的序列规律提供基础。
第二，用系统发育信息辅助专家路由。在跨物种共享参数的同时，引入物种背景，帮助模型处理碱基组成和编码偏好的差异。
第三，结合稀疏计算与长上下文。在扩大模型容量的同时控制激活计算量，并以单碱基分辨率处理百万长度输入。
第四，通过 CAB 持续约束长序列生成。利用待生成区域两侧的信息逐段推进，在生成变化的同时尽量保留参考骨架中的基因结构和排列。
第五，在同一框架中连接预测、解释与设计。评估覆盖功能评分、路由表示分析、启动子实验验证及长序列结构分析，但不同结果所支持的结论层级仍需分别判断。
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DeepD 距离可靠的基因组设计还有多远？
DeepD 展示了跨物种基因组模型的一条路线：从序列中学习可迁移的规律，再将这些规律用于功能评估和条件生成。不过，DNA 序列只是生物系统的一层信息。细胞类型、染色质状态、环境条件和三维基因组组织，都可能影响一段序列最终表现出的功能。因此，序列模型的预测仍需要放回具体的生物学背景中解释。
长序列生成则需要跨越更大的验证距离。基因数量接近、共线性较好、变异分布类似天然群体，都是有价值的计算证据；但基因表达是否正常、染色体能否稳定维持、序列能否支持预期表型，仍需要实验回答。
DeepD 的实际价值，是为功能变异筛选、调控元件设计和长序列研究提供候选与分析工具。其适用范围，将随着更严格的独立评估和更多功能实验逐步明确。
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DeepD 预印本：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.13.758170v1
DeepD 作者官网与结果展示：https://biomap-research.github.io/DeepD-website/
官方分析代码、使用示例与 API 说明：https://github.com/biomap-research/DeepD
学术研究 API 申请入口：https://biomap-research.github.io/DeepD-website/#api
