在美国得克萨斯大学西南医学中心工作的8年间，吴军从助理教授晋升为终身正教授，建立起成熟的实验室，科研经费也十分充足。
今年9月，这位长期从事干细胞与再生医学研究的科学家却选择全职回国，加盟西湖大学。对吴军而言，这不仅是一次科研工作地点的变化，也意味着他有机会在新的环境中，更充分地投入那些已经探索多年、却仍面临诸多未知的科学问题。
过去十余年间，吴军作为主要研究者参与完成了具有开创性的人猪、人猴跨物种嵌合研究，并带领团队在早期胚胎模型、跨物种细胞竞争及组织生成等方向取得了一系列进展。
其中，通过将人的细胞注入猪的早期胚胎，研究人员首次观察到人源细胞能够参与猪胚胎发育，为探索在动物体内培育人类组织和器官提供了重要依据。2024年，他获得国际干细胞研究学会（ISSCR）杰出青年研究者奖。
他希望探索一个长期以来受到关注的科学目标：能否利用动物体内的发育环境，生成真正可供人类移植的组织和器官？近日，信睿科技评论与西湖大学讲席教授吴军进行了交流，他谈到了自己的回国选择、过去的科研探索，以及未来希望实现的目标。
从人猪嵌合到跨物种组织生成
吴军作出回国决定，一个重要原因是他近年来对中国科研环境变化的切身感受。“我觉得最主要的一个因素，可能是我最近几年经常回国做报告，我感受到了国内对科研的支持，还有国内的科研环境越来越好。”吴军告诉信睿科技评论。中国在干细胞与再生医学等领域的科研投入和研究水平，也让他看到了新的发展空间。
吴军认为，近年来国内相关领域的研究水平已经不逊于欧美，在部分方向上甚至有所超越。对他而言，回到更加熟悉的环境，在活跃的科研氛围中继续开展研究，是一个具有吸引力的选择。
图丨2024年获得世界干细胞协会杰出青年科学家奖（来源：受访者）
吴军长期探索的问题是：人类能否利用其他动物的身体，培育出可供移植的组织和器官？这一设想与多能干细胞的特殊能力有关。
多能干细胞能够在体外培养，并在特定条件下分化为多种细胞类型。研究人员希望利用这种能力，在实验室或动物体内生成不同组织，为理解生命发育和未来的再生医学应用提供新的方法。
图丨吴军就职于美国西南医学中心期间（2018-2026），从助理教授晋升为副教授（2023）和正教授（2026）（来源：受访者）
在吴军参与的早期研究中，科学家尝试将人的多能干细胞注入猪的早期胚胎，观察这些细胞能否参与猪胚胎的发育。之所以选择猪作为动物模型，是因为猪的部分器官在大小和功能上与人类比较接近。
研究人员设想，如果通过基因编辑，使猪胚胎无法正常形成某种组织或器官，再将人的多能干细胞注入其中，人的细胞就有可能填补这一发育空缺，在猪体内形成相应的人源组织。
这一设想采用的是“囊胚互补”的技术思路。但在早期人猪嵌合实验中，研究人员首先需要解决的，是人源细胞能否在猪胚胎中存活并参与发育的问题。
吴军回忆，当时在猪的早期胚胎中，大约每10万个猪细胞中才能观察到一个人源细胞。这意味着，要想真正形成以人源细胞为主的组织和器官，首先必须解决外来细胞难以存活的问题。
图丨吴军先后在南加州大学、索尔克生物研究所开展博士后研究。左下和右图，在南加大Martin Pera实验室；中下，吴军和Juan Carlos Izpisua Belmonte，在索尔克生物研究所；左上，Stem Cell Podcast采访吴军关于在博后期间做的人猪嵌合的工作。（来源：受访者）
建立独立实验室后，吴军开始研究跨物种嵌合效率低下的原因。其团队发现，不同物种的细胞放在一起，并不一定能够和平共处。在建立的人和小鼠多能干细胞共培养体系中，研究人员观察到明显的细胞竞争现象：小鼠细胞会诱导人源细胞发生凋亡。培养四五天后，人的细胞几乎全部消失。
2021年，吴军团队在Nature发表研究，揭示细胞竞争是阻碍跨物种嵌合的重要机制之一。进一步研究发现，人的细胞中存在与细胞凋亡相关的NF-κB（核因子κB，nuclear factor kappa-B）信号通路。通过抑制相关通路，可以帮助人的细胞在与小鼠细胞共同培养时存活下来。
此后，团队又在小鼠细胞中发现了参与细胞竞争的RNA（核糖核酸）天然免疫信号通路。通过对相关通路进行干预，研究人员开始尝试提高人源细胞在跨物种环境中的存活能力。
不过，细胞竞争并不是唯一的障碍。人的细胞进入动物胚胎后，还需要与周围细胞建立连接，并在适当的时间增殖、分化，最终参与特定组织的形成。不同物种之间的细胞黏附、分化速度、细胞周期等差异，都可能影响这一过程。
2024年，吴军团队与合作者在Cell发表研究[2]，在小鼠体内生成了大鼠来源的前脑组织。这一成果进一步展示了跨物种组织生成的可能性。但吴军也强调，在动物体内生成特定组织，与真正生成可供移植的完整器官之间，仍然存在很大距离。
（来源：Cell）
一个完整器官包含多种不同类型的细胞，既有承担主要功能的实质细胞，也有血管、基质等支持性组织。现阶段的相关技术，往往只能生成部分供体来源的组织，其他细胞仍然来自宿主动物。因此，即使能够在动物体内生成某种组织，也不意味着已经能够获得一颗可以直接用于人体移植的器官。
图丨类囊胚（来源：受访者）
与跨物种嵌合研究并行，吴军还长期探索如何利用多能干细胞模拟人类早期胚胎发育。2021年，他的团队在Nature发表研究[3]，利用人类多能干细胞构建出类似早期人类囊胚的三维结构，为研究难以直接观察的人类早期发育过程提供了新的模型。
吴军认为，近年来相关模型在模拟程度和构建效率方面都有明显进步，但与真正的人类胚胎仍存在很大区别。这类研究的目的，是理解生命早期发育的细胞与分子机制。
对于未来究竟需要多长时间才能实现这一目标，吴军没有给出明确时间表。他认为，跨物种器官生成仍然处于基础研究阶段，只有进一步理解并解决细胞和分子层面的种间屏障，才能判断距离实际应用还有多远。“如果没有解决它们分子和细胞层面的相关机制，我们只能遮住自己的眼睛往前走。”
从器官再生到生命奥秘
下一步探索什么？
对吴军而言，科学研究最重要的动力，始终是对未知的好奇。在山东大学本科阶段，吴军曾一度不知道自己真正想做什么。他读过医学院，也尝试过编程、导游等不同工作，直到赴美国田纳西大学攻读博士，遇到真正热爱基础研究的导师王一松教授，才逐渐找到自己的方向。
尽管他认为当时的研究方向有些“无聊”，但他至今记得，导师每次谈起科学问题时，眼睛都会发亮。吴军认为，科学研究最令人着迷的，是那些发现未知现象的“尤里卡时刻”（Eureka moment）：当实验揭示一个此前没有人发现的现象，研究者第一次触及人类知识的边界，那种成就感难以被其他东西替代。
图丨初入美国（来源：受访者）
他表示：“我不想在已知的事情里面让它更完美，我的性格是比较喜欢去做探索未知。”这种对未知的兴趣，也延续到了他回国后的研究计划中。除了继续推进跨物种器官生成和早期胚胎模型研究，吴军还希望利用多能干细胞平台，探索一些具有特殊生物学能力的动物。
例如，裸鼹鼠具有特殊的抗癌能力，某些冬眠动物则能够在极低体温下存活。在吴军看来，现代生命科学研究主要集中在小鼠、大鼠等少数实验动物身上，但自然界存在大量具有独特生理能力的物种，人类对这些能力背后的分子和细胞机制仍然知之甚少。
如果能够建立这些动物的多能干细胞模型，就有可能在体外研究它们的特殊能力，并进一步寻找潜在的医学应用。例如，理解某些动物的抗癌机制，可能为癌症治疗和预防提供新的思路；研究冬眠与抗冻机制，则可能为人体组织和器官的低温保存提供启发。
与此同时，他还希望将AI引入复杂生命过程的研究。吴军认为，胚胎发育、疾病和衰老等现象，并不是由单一基因或蛋白决定的，而是涉及大量相互作用的因素。随着生命科学积累的数据不断增加，AI有可能帮助研究人员从复杂信息中寻找规律，进而理解过去难以解释的生物学现象。
这些研究方向看起来各不相同，但都围绕着吴军长期关注的问题：如何利用多能干细胞理解生命发育，以及不同物种所具有的特殊生物学能力。
谈及未来十年甚至二十年最希望看到的突破，吴军提出了两个目标：一个是利用多能干细胞生成真正能够出生的动物；另一个是希望在有生之年看到能够真正在动物体内生成可供人类移植的器官。
从博士后时期的人猪嵌合实验，到跨物种细胞竞争机制，再到动物体内的组织生成，吴军已经沿着这一方向探索多年。如今，他选择在西湖大学继续推进这项仍面临诸多基础科学难题的研究，希望让在动物体内培育人类器官的设想，向现实再迈进一步。
参考资料：
1.Zheng, C., Hu, Y., Sakurai, M. et al. Cell competition constitutes a barrier for interspecies chimerism. Nature 592, 272–276 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03273-0
2.Huang J, He B, Yang X. et al. Generation of rat forebrain tissues in mice. Cell, 187, 2129-2142.e17(2024). https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.017
3.Yu, L., Wei, Y., Duan, J. et al. Blastocyst-like structures generated from human pluripotent stem cells. Nature 591, 620–626 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03356-y
刘雅坤 | 文
内容来源：信睿科技评论