2026年10月28日，南京大学陈熹、张辰宇、陈迪俊团队与南京医科大学附属妇产医院季晨博、上海交通大学陈张朋合作在Cell Metabolism上发表题为“Postnatal depression-associated breastmilk extracellular vesicles mediate intergenerational effects on offspring neurodevelopment” 的研究论文，团队发现：母乳除了提供营养、支持免疫之外，还主动参与子代大脑神经环路的发育编程。
研究发现下丘脑乳头体上核（supramammillary nucleus, SuM）的神经元发出轴突，其末梢密集投射到海马齿状回（DG）的颗粒细胞层——恰好落在新生颗粒细胞发育成熟的关键位置上。这些末梢上有一道由 mGluR8 受体构成的"负反馈闸门"，负责约束谷氨酸的释放量；而这道闸门，正是在幼鼠哺乳期的三周内才逐步安装到位的。
当母亲罹患产后抑郁时，母乳小细胞外囊泡（sEVs）中的miRNA表达谱被改写，随哺乳进入子代大脑后压制了这道闸门的正常安装。失去约束的 SuM 末梢持续向颗粒细胞层过量释放谷氨酸，正在长大的新生神经元因此树突变短、分支减少，并陷入一种"高频、低幅"的低效放电状态——背景噪声被放大，真正承载记忆的信号反而被淹没，最终导致可持续至成年的认知与情绪缺陷。
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Sci Adv：南京大学团队发现精子microRNA介导的抑郁症代际遗传
Cell Metab：毕艳/张辰宇/李靓等合作发现脂肪-大脑间通讯新机制
产后抑郁影响全球约10%–20%的产妇，是最常见的围产期精神障碍。流行病学证据显示，其子代在认知发育、语言能力、学业表现和情绪健康方面均面临更高风险，且影响可延续至成年期。
过去的解释框架主要有两个：母婴互动减少，以及遗传易感性与宫内环境。但这些因素如何引起子代多方面、持续的不良结局，仍有待进一步解释。母亲的心理状态究竟通过什么载体传递给了孩子的大脑？这个问题长期没有直接答案。
与此同时，母乳正在被重新认识。母乳中大量miRNA被包裹在直径30–150nm的sEVs中，可在消化道内受到一定保护。这为"母乳作为跨代信号通道"提供了结构基础，但它是否能够抵达并影响子代大脑，此前始终缺乏确证。
研究团队采用子代交叉哺育设计，将"出生来源"与"养育环境"区分开来。结果显示：健康出生、由抑郁母鼠哺育的幼崽，认知与情绪表现反而差于抑郁母鼠所生、由健康母鼠哺育的幼崽。两套独立抑郁模型给出一致结论，且效应在雄性子代中更为显著。
提示：出生后的养育与哺乳环节，对子代认知与情绪发育具有重要影响。
顺着行为表型向下，研究团队系统扫描了海马、前额叶、外侧缰核、杏仁核与丘脑的神经元活化情况。结果高度集中：c-Fos阳性细胞密度的显著下降，只发生在海马齿状回的颗粒细胞层。
进一步分析：神经干细胞的增殖没有受损，但新生神经元的成熟被卡住了；逆转录病毒单细胞标记显示，新生颗粒细胞的树突总长度变短、分支复杂度下降，且突触输入出现异常——微小兴奋性突触后电流频率升高，而幅度不变；时间上，这些缺陷最早在出生后P21即可检出，并一路持续到成年（P56）。
提示： 问题在于有人在往它们身上倾倒过多的兴奋性输入。这条线索直接指向了上游的输入来源。
那么，与母亲抑郁相关的分子变化如何影响子代大脑？研究团队开展了以下验证：
人群证据：研究团队比较了产后抑郁母亲与健康对照的母乳样本，发现产后抑郁组母乳sEVs中的miRNA表达谱发生显著变化，其中miR-15a-5p、miR-15b-5p、miR-205-5p上调最为突出；小鼠模型复现了同样的变化。
递送证据：借助Rosa26-CD63^FlagEGFP-mCherry 报告小鼠，哺乳三天后即可在幼崽海马、皮层、下丘脑的神经元中检测到来自母乳囊泡的强荧光信号——囊泡确实被子代神经元摄取。
功能证据：母鼠乳腺及幼崽脑区的mCherry报告系统提示，母乳miRNA不仅能够到达相关组织，还可发挥调控作用。
跨物种功能实验：将人类产后抑郁母亲的母乳sEVs给予健康小鼠幼崽，可复现相关认知缺陷；去除sEV的母乳组分则无此效应。
反向验证：通过乳腺特异性敲除sEV分泌关键调控因子 Rab27a，使母乳sEV含量下降 57.53%，抑郁母鼠所哺育子代的认知与神经发育缺陷得到显著改善。
提示： 母乳囊泡参与了这一过程，它们如何影响下游神经活动，是研究接下来要回答的问题。
研究团队通过两轮单细胞转录组测序（全脑 18,572 个细胞、下丘脑 74,258 个细胞），结合机器学习筛选，将研究重点锁定在SuM兴奋性神经元。
第一步，确认解剖连接。 研究团队在SuM注射顺行示踪病毒（rAAV-hSyn-mCherry），同时在齿状回注射 RV-EGFP 标记新生神经元。结果显示：红色荧光标记的 SuM 轴突末梢，在齿状回的多个前后水平上都密集、特异地终止于颗粒细胞层，并可见其与 EGFP 标记的新生颗粒细胞形成接触。这从解剖上坐实了 SuM→DG-GCL 这条投射的存在。
第二步，找到末梢上的关键分子。 在SuM神经元的653个差异表达基因中，经三步机器学习筛选后凸显出来的是mGluR8——一种III组亚型代谢型谷氨酸受体。它的定位极为关键：mGluR8位于投向DG的SuM神经元轴突末梢，参与突触前调节。
mGluR8的工作方式，可以理解为轴突末梢上的一道负反馈闸门：当突触间隙的谷氨酸浓度升高时，突触前膜上的mGluR8 会被激活，进而回头抑制自身末梢的谷氨酸释放。
第三步，观察发育时序。 研究发现，mGluR8在SuM中的表达并非一出生就到位，而是在哺乳期（P0–P21）逐步上调至成年水平——也就是说，这道刹车恰恰是在哺乳的这三周里被"安装"上去的。而在产后抑郁母乳暴露下，这一发育性上调被显著压制（SuM兴奋性神经元中下调约 3.07 倍，其他脑区无显著变化）。即便刺激停止，mGluR8的水平也无法自行回升，持续低于对照直至成年（P56）。
提示：SuM 轴突末梢上 mGluR8 的表达不足，可能使其向齿状回颗粒细胞层过量释放谷氨酸；而正在长大的新生颗粒细胞，就在这种异常的兴奋性输入中完成了自己的发育。
为了证明这条投射就是问题所在，研究团队做了一组特异的环路操作实验——不改变全脑的mGluR8，只改变"投射到齿状回的那一群SuM 神经元"上的mGluR8。
技术上，他们向齿状回注射逆行病毒，让病毒被SuM轴突末梢摄取并逆向运输回SuM胞体；同时在SuM注射Cre依赖型病毒。只有同时满足"位于 SuM"和"轴突投射到 DG"两个条件的神经元，才会被操作——包括它们伸入齿状回颗粒细胞层的那些突触前末梢。
结果显示：敲低该投射上的 mGluR8（在健康母鼠哺育的幼崽中）→ 重现相关异常。过表达该投射上的 mGluR8（在抑郁母鼠哺育的幼崽中）→ 改善行为表现、神经元形态和突触功能。
提示：这组实验进一步支持了该投射神经元群中 mGluR8 的作用。
最后，研究团队利用微型头戴式显微镜在自由活动小鼠中直接记录新生颗粒细胞的钙活动，结果呈现：
间歇期与记忆提取期，钙事件频率显著升高——大量非特异性自发兴奋；
声音刺激期，两组无差异——基本感觉处理能力完好；
跨天追踪同一批神经元：真正承载情境记忆的细胞，再激活时活动强度明显下降。
这表示了DG神经元在不停放电，却放的是非记忆相关信号；该被点亮的那批记忆细胞，反而被背景噪声淹没了。
提示： 早期逆境损害记忆，不一定表现为"脑活动变弱"，而可能表现为信噪比的崩坏：背景钙活动更频繁，记忆相关活动减弱
其一，母乳超越营养和免疫调节的新功能。乳液囊泡携带的miRNA能够进入子代脑内，在特定时间窗影响特定神经元的基因表达，进而改变神经环路活动和新生神经元的成熟过程。本研究并非指出母乳存在缺陷，而是揭示了母乳直接参与子代大脑神经环路的发育编程的一项新功能，并提示这一功能可能受到母亲心理健康状况的影响。
其二，一条新的表遗传母婴通讯途径。 本研究表明，母乳囊泡携带的miRNA可参与母源环境信号的传递，“母亲情绪—母乳囊泡miRNA—子代神经发育”这条通路，为理解早期生命经历如何影响终身脑健康提供了新的线索。
其三，母亲心理健康应得到充分重视。按照现有临床指导，产后抑郁母亲通常可以继续母乳喂养，并应获得及时的治疗和适合自身情况的喂养支持。目前的研究结果尚不足以作为改变临床喂养建议的依据，但充分提示社会、医疗系统和家庭应重视对孕产妇的心理支持与照护，不应由母亲独自承担疾病和育儿带来的压力。
该研究的第一作者为南京大学生命科学学院博士魏则旭，于冉冉、陶辰宇、徐俊楠、张爱霞为共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金、江苏省前沿技术研发计划和浙江大学上海高等研究院繁星科学基金等资助。
原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00436-5
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