帕金森病（PD）是全球第二大神经退行性疾病，目前临床仍缺乏能够延缓疾病进程的疗法。脑内胆固醇代谢紊乱被认为是PD的重要病理线索，但以他汀类药物为代表的降脂策略在PD临床试验中未能延缓疾病进展，部分研究还提示其可能加速DA神经元丢失。这提示，症结或许不在胆固醇“合成太多”，而在脑内细胞间的胆固醇“转运”出了偏差。然而，ABCA1这一介导胆固醇外流的关键转运体，在PD中究竟扮演什么角色，此前并不清楚。
近日，南京医科大学曹磊、鲁明和南京中医药大学王秋玲等在Nature Neuroscience在线发表题为Dysregulated cholesterol trafficking through ABCA1 drives neurodegeneration in Parkinson’s disease 的研究论文。该研究揭示，ABCA1在PD黑质中升高，并在星形胶质细胞和DA神经元中形成一条前后衔接的病理链条：星形胶质细胞ABCA1过度外流胆固醇，使神经元暴露于过量胆固醇；神经元溶酶体ABCA1又促进胆固醇导入，激活GPR155-mTOR通路、抑制自噬进而加重α-Syn病理和DA神经元死亡。降低星形胶质细胞和DA神经元Abca1表达或抑制ABCA1转运功能，均可改善PD模型小鼠的运动障碍和病理损伤。
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研究团队应用PD患者黑质转录组和两种PD小鼠模型，发现黑质-纹状体通路胆固醇随病理进展升高，且与DA神经元存活负相关。ABCA1在PD患者黑质多个数据集中一致升高，主要见于星形胶质细胞和DA神经元，小胶质细胞中无明显变化。在星形胶质细胞中，ABCA1升高导致胆固醇过度外流，条件培养基和共培养实验显示其可损伤神经元；敲低Abca1则减轻这种损伤。在神经元中，ABCA1定位于溶酶体，促进胆固醇向溶酶体内导入，造成溶酶体胆固醇堆积，激活胆固醇传感器GPR155，招募mTORC1至溶酶体，抑制自噬-溶酶体通路，使α-Syn清除受阻。在体内，DA神经元或星形胶质细胞条件性敲低Abca1均能改善PFF小鼠的运动缺陷、减轻黑质DA神经元丢失。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41593-026-02487-7
Ma FX, Zhao XX, Wang XX, Fang SY, Xu SH, Wang M, Liu YX, Wang C, Wang QL, Lu M, Cao L. Dysregulated cholesterol trafficking through ABCA1 drives neurodegeneration in Parkinson's disease. Nat Neurosci. 2026 Oct 20. doi: 10.1038/s41593-026-02487-7. Epub ahead of print. PMID: 42901980.
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