早在今年3月，强生与Protagonist Therapeutics合作开发的ICOTYDE（icotrokinra）就已获得FDA批准，成为首个获批的口服IL-23R靶向多肽药物。[2] 随后在7月，翰森制药将其口服IL-23R环肽HS-20118的相关海外权益授权给Avere Therapeutics，获得1.2亿美元首付款及最高21.8亿美元潜在里程碑付款。[3] 该分子此前公布的临床数据表明，其终末半衰期约为6—7天，为每周一次口服给药的开发策略提供了药代动力学依据。[4] 从ICOTYDE获批上市，到翰森制药的海外授权，再到瀚辰星泰获得吉利德近90亿元的首付款，短短几个月内，IL-23R口服环肽接连迎来了临床和商业层面的重要进展。
这一连串的举动，迅速点燃了国内外对口服环肽药物的热情。一时间，从资本市场到医药产业界，再到科研领域，口服环肽似乎成了人人争相讨论的热门话题，相关技术平台和研发管线也受到前所未有的关注。然而，这一场面却似曾相识。几年前，随着PSMA靶向放射性药物取得临床和商业成功，国内核药行业迅速掀起了一轮围绕PSMA的研发热潮，大量企业涌入同一靶点，通过调整配体、连接臂、螯合剂和放射性核素组合，试图在已经得到验证的技术路线中寻找差异化机会。[5] 如今，类似的故事似乎正在口服环肽领域上演。尽管两者在药物形式和技术路径上截然不同，但背后的产业逻辑却颇为相似：先行者完成了最关键的临床验证，后来者则在相对明确的研发方向上寻找新的商业机会。
但在热潮之下，作为环肽领域的研发从业者，我们或许更应该冷静思考几个问题：为什么是IL-23R靶向口服环肽？还会有更多的“IL-23R”们吗？这一轮口服IL-23R环肽的集中开发，是否真正代表着口服环肽分子设计与成药技术的实质性进步？
一、为什么是IL-23R靶向口服环肽？
IL-23R成为当前口服环肽领域最受关注的靶点之一，首先离不开其已经得到充分验证的临床价值。IL-23/IL-23R信号通路在银屑病、炎症性肠病等免疫介导疾病中发挥着重要作用，围绕这一通路开发的Skyrizi、Tremfya等抗体药物已经取得了显著的临床和商业成功。ICOTYDE的获批，则进一步证明了通过口服多肽阻断IL-23R同样能够获得明确的临床疗效。对于后来者而言，这意味着靶点、作用机制和口服给药的可行性均已获得不同程度的验证，研发的不确定性显著降低。
然而，IL-23R口服环肽能够持续吸引众多企业进入，还与这类多肽的结构特点及药物化学优化空间密切相关。事实上，IL-23R靶向多肽的研究远早于ICOTYDE。早期研究便发现，含有WX₁X₂X₃W、WQDYW等特征性序列的线性肽能够抑制IL-23与IL-23R的相互作用。[6] 此后，不同研究团队通过二硫键环化、非天然氨基酸替换及环外序列修饰，不断探索IL-23R多肽的成药潜力，并逐步发展出PTG-200、PN-235等候选分子。某公众号在《环肽药物系列7：打破口服壁垒——IL-23R环肽药物JNJ-2113诞生记》中对此已有详细梳理，这里不再赘述。这一系列研究说明，IL-23R虽然涉及蛋白质相互作用（PPI），但其结合界面能够被相对简短的多肽序列有效识别和干预。早期线性肽已经建立了有效的分子识别基础，而环化则通过构象约束、提高稳定性和优化结合能力，进一步提升了这类分子的成药潜力。
以最终成功上市的PN-235（icotrokinra，ICOTYDE）为例，其分子由13个氨基酸残基构成，分子量约1898 Da，采用两个青霉胺（Pen）残基形成二硫键六残基环，并保留一段经过优化的环外序列。其环化区域包含Asn、Thr、7MeTrp和Lys(Ac)，环外则含有Phe(2ae)、2Nal等体积较大的芳香氨基酸。[7,8] Protagonist与强生公开的专利WO2021146441A1披露了大量围绕该骨架开展的SAR研究，包括7MeTrp的芳香取代基调整、环内极性侧链替换以及环外序列的重新设计。这些结果表明，在保留主要结构特征的基础上，研究人员仍然能够通过局部修饰获得具有较高IL-23R抑制活性的类似物。[7] 这也为翰森与瀚辰星泰等企业继续探索同靶点Me-better药物提供了药物化学上的参考。从这个角度来说，多肽Fast-follow的药化门槛未必高于小分子，甚至可能更低。
图2. 强生/翰森/瀚辰星泰IL-23R环肽的定位与差异化方向
值得注意的是，IL-23R口服环肽的开发不仅依赖分子结构优化，制剂技术同样提供了重要的优化路径。对于分子量接近2000 Da的环肽，仅靠非天然氨基酸替换和构象约束，往往难以充分解决胃肠道吸收问题。事实上，强生与Protagonist早期的制剂专利WO2022109328A1就已涉及癸酸钠（NaC10）及SNAC等吸收促进剂，并详细披露了包含NaC10的口服片剂设计。[9] 这说明口服环肽并不一定需要完全依赖分子自身的膜通透性，还可以通过制剂技术改善口服暴露。这也为后续IL-23R环肽提供了更多差异化开发方向：除了改善亲和力和半衰期，还可以通过口服递送策略优化体内暴露。
二、还会有更多的“IL-23R”们吗？
这是一个非常有意思的问题。对于IL-23R，我相信未来还会有更多口服环肽候选药物陆续出现。毕竟，在明确的临床价值和巨大的商业利益面前，后来者自然不会轻易放弃这一赛道。不过，对于希望以Fast-follow方式切入的企业而言，种下这棵树最好的时间或许是五年甚至十年前，现在才开始布局，未免也太晚了。
但更值得思考的问题是，未来还会有多少类似IL-23R的靶点？又有多少像PN-235这样，既具有极高结合活性，又为后续药物化学留下较大优化空间的先导分子？恐怕并不会太多。IL-23R的特殊性在于，其蛋白质相互作用界面能够被相对简短的多肽有效干预，早期线性肽已经建立了分子识别基础，而环化及非天然氨基酸修饰进一步提高了活性和稳定性。更重要的是，PN-235所代表的骨架并没有将所有可修饰空间完全锁定在结合药效团之中，而当时的研发重点也并非穷尽所有可能的长效化和结构改造路径。这种结合活性与部分药物性质之间相对宽松的优化关系，为后续竞争者提供了机会。但并非所有PPI都具有这样的特点。对于一些结合界面复杂、构象要求严格的靶点，环肽的结合残基、成环方式、骨架构象与膜通透性可能高度耦合，改变一个残基就可能显著影响整个分子的活性和成药性质。这些分子的fast-follow显然具有更高的技术壁垒。
与此同时，随着环肽药物研发逐渐成熟，原创企业对于核心药效团、可修饰位置、不同环化骨架及适应症的专利布局也会更加系统。 未来即使再次出现类似PN-235的高活性先导分子，后来者能够利用的药物化学和知识产权空间也未必像今天这样充裕。
因此，口服环肽真正值得期待的机会，或许不在于不断寻找下一个可以Fast-follow的IL-23R，而在于那些尚未被传统小分子有效覆盖、具有更高技术挑战的PPI靶点。 如何从头发现高活性环肽，并进一步解决其构象、膜通透性和体内有效暴露问题，才更可能构成下一代口服环肽平台的核心竞争力。
三、这一轮口服IL-23R环肽的集中开发，是否真正代表着口服环肽分子设计与成药技术的实质性进步？
ICOTYDE等环肽药物的成功及接连出现的高额BD交易，让不少企业觉得自己“又行了”。然而，围绕已知高活性骨架开展药物化学优化，与真正掌握口服环肽的分子设计规律，是两回事。ICOTYDE就是一个典型案例：其在大鼠和猴中的绝对口服生物利用度仅约0.1%—0.3%，却凭借pM级药理活性、良好的稳定性及有效的体内暴露实现了临床成功。[10] 这说明，即使绝对口服生物利用度很低，环肽仍有可能凭借极高的药理活性和足够的有效暴露实现临床成功，但这并不意味着环肽口服吸收的普遍性难题已经得到解决。对于IL-23R这样的细胞表面靶点，极高的活性可以在一定程度上弥补有限的系统暴露；但面对细胞内PPI等更具挑战性的靶点，环肽还必须解决膜通透性、胞内游离暴露及构象调控等问题。
因此，未来口服环肽的发展，不应仅停留在对已知高活性骨架的修饰，而需要将成药性设计前移至分子发现阶段。通过骨架设计、N-甲基化模式优化、分子内氢键调控及构象变色龙特性（Chameleonicity）的利用，探索兼顾结合活性、膜通透性和口服暴露的分子设计规律，并逐步将其应用于更复杂的PPI靶点。[11] 真正具有长期竞争力的平台，不是能够改造多少个已知成功的环肽，而是能够持续、可预测地发现具有良好口服成药性质的全新分子。
回顾PSMA与IL-23R的发展，我们并不缺少追逐成功的后来者，真正稀缺的是能够创造下一个成功范式的先行者。对于口服环肽而言，ICOTYDE的获批只是一个开始，未来还有大量尚未被有效干预的PPI靶点等待探索。随着分子发现、药物化学和计算设计技术的不断进步，我们期待看到的不只是更多IL-23R类似物，而是更多具有原创骨架、更高口服成药潜力、能够真正突破传统药物设计边界的环肽药物。让我们一起期待环肽的未来！
参考文献:
[1] Gilead Sciences. Gilead to Acquire Investigational Oral IL-23R Inhibitor HCXT-2001, Strengthening Its Inflammation Pipeline in IBD. October 22, 2026.
[2] U.S. Food and Drug Administration. Drug Trials Snapshots: ICOTYDE (icotrokinra). March 2026.
[3] Hansoh Pharmaceutical Group. Hansoh Pharma Announces License Collaboration and Strategic Investment with Avere for Oral IL-23 Asset HS-20118. July 14, 2026.
[4] Hansoh Pharmaceutical Group. SID 2026: Hansoh Pharma Presented Phase 1 Data of HS-20118 in Healthy Adults and Psoriasis Patients. May 15, 2026.
[5] Fallah J, et al. FDA Approval Summary: Lutetium Lu 177 Vipivotide Tetraxetan for Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clinical Cancer Research. 2023;29(9):1651–1657. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-22-2875
[6] US9169292B2. Polypeptides that bound to IL-23 receptor and inhibit binding of IL-23 and cell signaling thereof. 2015.
[7] WO2021146441A1. Peptide inhibitors of interleukin-23 receptor and their use to treat inflammatory diseases. Janssen Biotech / Protagonist Therapeutics. 2021.
[8] U.S. FDA. ICOTYDE (icotrokinra) Prescribing Information. 2026.
[9] WO2022109328A1. Compositions of peptide inhibitors of interleukin-23 receptor. Janssen Pharmaceutica / Protagonist Therapeutics. 2022.
[10] Knight B, et al. Translational Pharmacokinetics of Icotrokinra, a Targeted Oral Peptide that Selectively Blocks Interleukin-23 Receptor and Inhibits Signaling. Dermatology and Therapy. 2025;15:2495–2520.
[11] Cell-permeable chameleonic peptides: exploiting conformational dynamics in de novo cyclic peptide design. Current Opinion in Structural Biology. 2023;80:102603.