Neuron：浙江大学连虹/李晓明团队揭示社交缺失诱发伴社交偏好增强的高焦虑状态的神经机制

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2026-10-26

当人身处人群却无法融入，一边被不安与焦虑裹挟，一边又愈发渴望靠近他人——这种焦虑与社交渴望并存的矛盾状态，正是孤独感所蕴含的悖论。社交隔离是全球焦虑障碍发病的重要风险因素，但其如何重塑大脑，驱动情绪与社交行为的反常耦合的深层神经机制一直悬而未决。

2026年10月21日，浙江大学医学院连虹副教授联合李晓明教授团队在Neuron发表题为A GABAergic Preoptic-Raphe Circuit Mediates Paradoxical Coupling of Anxiety and Social Preference after Comparative Social Deficit 的研究论文。团队建立了模拟人类“对比性社交缺失”的新型动物模型，从分子、细胞到环路层面完整揭示了内侧视前区GABA能神经元投射至中缝背核5-羟色胺能神经元通路如何介导社交缺失后焦虑与社交偏好升高的表型，为理解孤独感相关的情绪提供了全新的理论框架与干预靶点。

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现实中人类的孤独往往不是无人相伴，而是身处社交环境，却感知自己被排除在外。这种社交落差，是催生情绪问题的核心心理因素。但传统的啮齿类社会隔离研究大多采用单笼饲养，模拟的是物理隔绝的客观孤立。经典的应激模型通常会同时诱发焦虑与社交退缩，却难以解释孤独感中越不安、越渴望社交的现象。

为此，团队建立了对比性社交缺失（Comparative Social Deficit, CSD）范式：将单只成年雄性小鼠与两只群养的同龄雄性小鼠用透明带孔的隔板分隔开。小鼠能通过视觉、嗅觉、听觉感知到对面同伴的存在与互动，却无法发生肢体接触、无法融入群体，模拟了相对社交剥夺。7天CSD处理后，雄性小鼠出现了显著的焦虑样行为、社交偏好增强，但抑郁样行为未显著改变，模拟了焦虑与社交渴望共生的矛盾表现。

进一步实验证实，驱动这一效应的不是同伴的威胁或等级信号，而是对面同伴之间存在真实社交互动的相对落差。当隔板另一侧的同伴也被分隔开、失去社交互动时，焦虑与社交偏好的表型便随之消失。同时该现象具有明确的性别特异性，雌性小鼠在同等条件下仅表现出社交偏好升高，并不会出现焦虑样行为。

通过全脑c-Fos神经元激活图谱筛查，团队将研究焦点锁定在了调控社交稳态、介导两性行为差异的关键脑区——下丘脑内侧视前区（medial preoptic area, mPOA）。在经历CSD的雄性小鼠中，mPOA内的GABA能神经元（mPOA^Gad2）被特异性显著激活。借助化学遗传学手段，团队验证了这群神经元对行为表型的双向调控作用：在CSD小鼠中抑制mPOA^Gad2神经元，焦虑样行为与升高的社交偏好同时得到缓解；在不足以诱发行为变化的3天阈下CSD处理中，激活这群神经元则诱导出焦虑与社交偏好增强的行为表型。这一结果证明mPOA^Gad2神经元是介导CSD行为效应的充分与必要条件。

为什么CSD会增加mPOA^Gad2神经元活性？结合单细胞核转录组测序、免疫印迹与原位杂交，团队找到了关键的分子靶点——Kv4.3钾通道。CSD处理后mPOA^Gad2神经元中Kv4.3的表达显著下调，伴随神经元兴奋性升高。用激动剂激活Kv4.3显著降低CSD小鼠mPOA^Gad2神经元的高兴奋性；在mPOA^Gad2神经元中过表达或敲降Kv4.3编码基因Kcnd3可以双向调节CSD诱导的焦虑与社交偏好异常。这些证据证明Kv4.3的功能缺失是CSD导致mPOA^Gad2神经元活性增强的主要原因。

mPOA^Gad2神经元的兴奋，又是如何转化为焦虑与社交行为的变化？顺行示踪与逆行狂犬病毒标记实验指向了大脑5-羟色胺（5-HT）能神经元的核心脑区——中缝背核（dorsal raphe nucleus, DRN）。光遗传学结合膜片钳记录证实，mPOA^Gad2神经元的轴突末梢直接投射到DRN的5-HT能神经元上，释放GABA并产生抑制性突触后电流。在CSD模型中，这条抑制通路被显著强化。通过光遗传学特异性抑制mPOA^Gad2在DRN的投射末梢，或是直接化学遗传激活DRN^5-HT，都能有效逆转CSD诱导的焦虑与社交偏好异常。