Nat Commun：武胜昔/郭保霖团队揭示孤独症小鼠情境依赖性社交偏好及其环路机制

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研究团队构建了多组经典社交选择范式：包括“社交刺激 vs 非社交刺激”、“同性小鼠 vs 异性小鼠”等，通过分析小鼠分区停留时长、头部朝向目标的注视角度等多项指标，定量评估社交偏好。行为结果显示，Shank3敲除孤独症模型小鼠的社交异常具有明显的情境特异性：在社交-非社交选择任务中，相较于野生型同窝对照小鼠，模型小鼠对社交对象的偏好显著下降，头部朝向社交目标的时间明显缩短；而在同性-异性选择任务中，模型小鼠的社交偏好、头部朝向行为和野生型小鼠无显著差异。团队在更多的不同社交选择场景中也进一步验证：孤独症小鼠的社交偏好缺陷是情境依赖的，并非在所有社交选择场景中都会稳定出现（图1）。

图1｜Shank3 KO小鼠的社交偏好异常具有情境依赖性。

为了阐明这种情境依赖性异常发生的关键神经机制，研究团队利用化学遗传学手段，选择性调控背内侧纹状体（DMS）神经元活性，证实DMS神经元的正常活动，是实现情境依赖性社交偏好不可或缺的一环。团队进一步追问：同一脑区的神经元群体，如何根据不同社交场景灵活编码，进而产生和野生型一致或是存在差异的社交偏好？借助微型双光子钙成像，在小鼠进行社交选择任务时持续记录DMS神经元群体活动，并采用自监督学习算法，解析纹状体神经活动的动力学几何特征。跨情境分析表明：无论野生型还是孤独症模型小鼠，同一偏好属性（偏好侧 / 非偏好侧）对应的神经群体表征在空间中距离更近（图 2）。然而，野生型与Shank3敲除小鼠的神经群体活动具有不同的情境依赖性组织模式，且这种神经活动层面的差异和两组动物的行为偏好特征精准对应。

图2｜DMS神经群体活动呈现不同的跨情境组织。

为找到造成纹状体神经群体动力学几何特征差异的上游环路源头，团队利用全脑功能超声成像开展环路筛选。成像结果提示，Shank3敲除小鼠ACC与DMS之间的功能连接显著减弱。结合解剖示踪与多组学分析进一步证实：ACC的神经输入主要靶向DMS基质区（Matrix），而敲除小鼠该区域存在大范围转录水平异常。多维度证据共同指向ACC–DMS这条关键通路。

研究人员进一步结合环路操控与微型双光子钙成像，同步监测DMS神经元钙信号变化：抑制ACC–DMS投射后，野生型与敲除小鼠原本存在的 DMS 群体表征跨情境组织差异基本消失；而抑制邻近的PL–DMS投射，并不会改变 DMS 神经群体的跨情境表征结构。这说明，来自ACC的输入，是塑造纹状体神经群体动力学跨情境组织模式的核心调控信号。

在Shank3敲除小鼠中定向激活ACC–DMS通路，可使 DMS 部分神经群体活动特征向野生型模式回调；与之对应的情境依赖性行为特征也明显改变。上述结果精准定位了ACC向DMS投射的调控功能，在环路活动、神经群体编码和情境特异性社交行为三者之间建立起因果关联。

明确ACC–DMS通路对社交偏好的调控功能之后，团队进一步探索适配社交选择场景的干预策略。基于离线神经动力学分析，研究锁定了神经活动轨迹端点所对应的行为区域，据此设计位置触发式闭环光遗传刺激方案：当小鼠进入预设的目标区域时，系统自动激活ACC–DMS通路。结果显示，这种和行为位置耦合的闭环刺激，同样能够有效改善Shank3敲除小鼠情境依赖性的社交偏好缺陷。该发现为面向特定社交场景开发环路靶向干预方案提供了新思路。

综合以上结果，团队提出ACC–DMS通路调控情境依赖性社交偏好的框架，建立起皮层输入信号、纹状体神经群体跨情境编码组织模式与社交偏好行为三者之间的关联（图3）。相关研究提示：孤独症社交偏好的改变需要结合具体选择情境加以理解，并为皮层输入参与调节纹状体群体活动与行为偏好提供了实验依据。相关研究为后续探索更丰富的社交情境与理解人类孤独症谱系障碍相关机制提供了基础，也有望为发展面向社交适应的干预思路提供参考。

图3｜文章总结模式图

空军军医大学武胜昔教授、郭保霖研究员为本研究的通讯作者，周永生、肖昊翔为本文共同第一作者。本研究由空军军医大学基础医学院神经生物学教研室、陕西省脑功能解析与调控重点实验室、东部战区空军医院联合国内外多家合作单位共同完成。本研究得到“脑科学与类脑研究”国家科技重大专项青年科学家项目、国家自然科学基金创新研究群体项目、国家自然科学基金青年科学基金项目（B类）等课题资助。