AI 已能设计出自然界中不存在的蛋白质，但人体免疫系统未必“买账”。即使氨基酸序列能折叠成预期结构并发挥功能，进入人体后仍可能引发免疫反应，产生抗药抗体，导致药物被加速清除或活性中和。这一痛点在需要反复给药的治疗中尤为突出。
“在药企，免疫原性问题是迫切且真实存在的需求。”普林斯顿大学生物工程系助理教授姜凯议（Kaiyi Jiang）指出。随着生成式模型在更大序列空间中探索新设计，如何在生成阶段就规避免疫风险成为关键。
10月16日，姜凯议团队在预印本平台发表研究论文《利用生成式扩散模型实现蛋白质去免疫原性设计》，提出名为 MESSI 的生成式蛋白质设计模型。该模型旨在保留蛋白质结构与功能的同时，显著降低其潜在免疫原性。
图｜Biorxiv 封面图（来源：Biorxiv）
研究显示，经 MESSI 设计的候选序列预测表位数量可降至零，同时保留甚至提升了生物活性。
从逆向折叠到免疫风险前置考量
通过改变氨基酸序列赋予蛋白质新功能并非新概念。从 Frances Arnold 的酶定向进化，到 David Baker 团队从头设计 Top7 蛋白，科学家已证明可计算机设计全新结构。2022年，ProteinMPNN 的出现利用深度学习实现了高效的“逆向折叠”——即根据目标三维骨架生成氨基酸序列。
图｜ProteinMPNN 架构示意图（来源：Science）
MESSI 建立在逆向折叠基础之上，但引入了“免疫风险”这一新维度。姜凯议解释，传统方法是先生成序列再筛选低风险候选，而 MESSI 试图在生成过程中直接引导模型避开高风险选择。
治疗性蛋白质引发免疫反应的主要途径之一，是被分解为短肽后经 MHC-II 分子呈递给免疫细胞。因此，减少可被 MHC-II 呈递的片段是降低免疫原性的关键。
离散扩散与“前瞻—反馈”机制
MESSI 结合了两项核心技术：
一是离散扩散模型。不同于一次性生成完整序列，该模型从不确定状态出发，结合目标三维结构，逐步预测并补全氨基酸。这种分步生成方式为中途介入额外约束提供了可能。
二是Lookahead–Feedback（前瞻—反馈）机制。由于中间阶段的序列不完整，难以直接评估免疫风险。MESSI 在预设生成节点采样多条候选序列，利用免疫风险预测器提前评估。若发现某位置可能导致高免疫风险，模型会将该位置重新遮蔽并在后续步骤中重新预测；反之则保留低风险选择。这种机制使模型能动态调整设计路径，针对性规避潜在的高免疫原性区域。
图｜MESSI 架构示意图（来源：论文图 1）
多类蛋白质验证：活性保留与提升
为避免夸大适用范围，团队选取了三种功能迥异的蛋白质进行验证：荧光素酶、PD-1 结合蛋白和尿酸氧化酶。
- 荧光素酶：变体在氨基酸序列大幅改变后，仍保留发光活性。
- PD-1 结合蛋白：变体不仅保留靶标结合能力，部分设计的亲和力反而提升。
- 尿酸氧化酶：最佳变体在降低预测免疫风险的同时，酶活性达到原始蛋白的约 2.7 倍。
图｜MESSI 改写的尿酸氧化酶在减少预测免疫表位的同时保留催化活性。（来源：论文图 5）
实验证实，MESSI 能在降低预测免疫风险的同时维持甚至优化蛋白质功能。然而，计算预测与体外实验的成功，并不等同于体内免疫原性的真正降低。姜凯议表示，下一步的关键是在真实免疫环境中验证这些蛋白质的表现。
迈向个性化药物设计
尽管距临床应用尚远，MESSI 展现了基于患者 HLA（人类白细胞抗原）类型设计个性化药物的潜力。鉴于不同个体的 HLA 类型差异导致对同一药物的免疫识别风险不同，未来可通过基因测序获取患者 HLA 信息，定向生成适配特定人群的药物版本，实现更精准的治疗。
以数据驱动回应真实生物学需求
姜凯议的研究脉络一以贯之：从 RNA 传感系统 RADARS 到蛋白质工程平台 EVOLVEpro，再到如今的 MESSI，核心逻辑均是通过获取更多生物学数据，深化对生命系统的理解，并将其转化为预测与设计能力。
图｜EVOLVEpro 通过学习蛋白质活性景观，实现快速计算蛋白质工程。（来源：Science）
“技术开发应回应现实中尚未解决的需求。”姜凯议强调，药企经历让他意识到，技术不仅要辅助理解生物系统，更要解决如免疫原性等实际痛点。
从计算机序列到临床药物，路径依然漫长。AI 拓展了蛋白质设计的边界，但其最终能否造福患者，仍需严格的生物学实验与临床研究给出答案。
参考资料
1. https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.09.758136v1
2. https://doi.org/10.1126/science.add2187
3. https://doi.org/10.1038/s41587-022-01534-4
4. https://doi.org/10.1126/science.adr6006
运营/排版：何晨龙
注：封面/首图由 AI 辅助生成