Nature Reviews Drug Discovery 专访 OpenBind 联合负责人 Charlotte Deane
Filling the massive AI drug discovery data gap
“现在的瓶颈在于数据。我们需要将重点放在收集那些真正有助于提升模型性能的数据上。”
—— Charlotte Deane，牛津大学结构生物信息学家
编者按： 从蛋白质结构预测到蛋白质–小分子结合构象和亲和力预测，AI药物发现正在面对一个更加困难的问题：不仅要预测分子如何结合，还要理解不同靶点、配体与结合口袋构象变化所带来的差异。OpenBind 希望通过规模化、高信息价值的实验数据，推动这一领域跨越数据瓶颈。以下为《Nature Reviews Drug Discovery》的Asher Mullard对 OpenBind 联合负责人 Charlotte Deane 的专访。
导读｜为何需要 OpenBind？
研究人员利用蛋白质数据库（Protein Data Bank，PDB）在数十年间积累的约13万个蛋白质结构，训练出了能够预测蛋白质三维结构的 AlphaFold 2。许多药物研发人员希望，类似的机器学习模型不久后也能预测蛋白质–小分子复合物的结构及其结合亲和力。然而，目前这些计算工具尚不足以可靠地完成这一任务。
“现在的瓶颈在于数据。”牛津大学结构生物信息学家 Charlotte Deane 表示，“我们需要将重点放在收集那些真正有助于提升模型性能的数据上。”
为了填补这一缺口，Deane 及其同事发起了 OpenBind 计划，旨在建立全球规模最大的开放获取药物–蛋白质相互作用数据资源。2026年早些时候，OpenBind 发布了首批数据：699种化合物的925条晶体学结合事件记录，以及其中601种化合物对应的结合亲和力测定数据。
Deane 表示：“据我们所知，我们的首批数据是目前规模最大的公开单靶点实验结构–亲和力数据集。”
OpenBind 正从多个合作伙伴处获得资金支持，其中包括盖茨基金会提供的287万美元资助，以进一步提高数据生成通量。
但 Deane 也提醒道：“这些模型对数据的需求非常大。”即使如此，OpenBind 也不可能填补所有空白。“我们必须以能够提供最大信息价值的方式收集数据。”
01｜数据缺口：从1.9万条到50万条
问：您是从什么时候开始构思 OpenBind 计划的？
Charlotte Deane： 早在新冠疫情发生之前，我就已经开始与同事 Frank von Delft 讨论这个想法了。他来自英国钻石光源（Diamond Light Source），目前负责项目的实验部分。
当时，我们还不具备今天的AI建模能力，但已经意识到，我们缺少让这类模型真正发挥作用所需的数据集。
我们反复讨论能否通过实验生成这些数据，并经过多轮探索，逐步摸索出可能的实施方式。后来新冠疫情暴发，我们转而投入了其他工作。
随着英国政府开始讨论其人工智能科研战略，我们逐渐看到了可行的路径：通过新的实验数据，真正提高小分子与蛋白质结合构象和结合亲和力的预测能力。这是药物发现中的一项关键挑战。
问：目前的数据缺口究竟有多大？
Charlotte Deane： 如果考察公开可获取、同时包含蛋白质–配体复合物结构及亲和力测定结果的数据，事实上的标准数据集就是 PDBbind，规模约为19,000条。
而其中经过整理、具有高质量晶体结构和亲和力数据的精选集，大约只有5,300条。
相比之下，AlphaFold 2 使用了约130,000条通过实验解析得到的PDB蛋白质链进行训练。差距非常大。
而我们要解决的问题还更加复杂：不仅要预测蛋白质与小分子形成的复合物结构，还要预测它们的结合亲和力。结合位点的形状，仅仅是起点。
我们的目标是创造在规模和多样性上都足以真正改变模型能力的数据。最初的计划是在未来两到三年内，将公开可获取的结构–亲和力配对数据总量提高到目前的两到三倍。所谓配对数据，就是既有配体结合的蛋白质结构，也有该复合物经实验确定的结合亲和力。
下一步，我们还要思考如何收集对药物发现最有价值的数据。
Frank 喜欢把这个过程称为“数据生成的工业化”。而在我看来，我们是在为了改进模型而收集数据，而不仅仅是为了获得新的科学发现而生成数据。
问：您曾提出五年内收集50万条数据。这一规模是否足够？
Charlotte Deane： 实际上，我们还不知道答案。
初期一个很有意思的研究方向，是弄清模型表现如何随数据规模扩大而变化。这样我们才能开始估计：需要多少数据，模型性能才能继续提升。
我想，包括我在内，大多数人都认为，要取得真正好的结果，我们可能需要远多于当初训练 AlphaFold 2 所需规模的数据。但我们也可能判断错了。
我们同样不知道，对于特定的蛋白质结合位点需要多少条数据。十种配体与同一个结合位点的结合数据是否足够？我怀疑并非如此。但应该存在某个数量阈值，超过之后，额外数据带来的性能收益就会很小。
这些都是我们必须回答的问题。
02｜数据怎么选：蛋白质多样性与相互作用空间
问：首批数据集包含一种病毒蛋白的900多条结合事件记录。这是否意味着你们计划研究大约500种蛋白质？
Charlotte Deane： 我们希望覆盖大量不同的蛋白质结合位点，但这不一定意味着500种不同的蛋白质，因为有些蛋白质具有多个结合位点。
最初提出这个项目时，这就是一个有意思的挑战。我们尤其与制药企业讨论过。他们认为，在一个结合位点上研究大量配体，显然比研究大量蛋白质更容易。
但对于模型而言，这代表两条不同的探索轴线。深度科技企业非常积极地推动我们思考，如何在项目中探索更多不同的蛋白质结合位点。他们认为，如果真正想提升模型，就必须获得多个不同结合位点的信息。
我认为，这是非常有价值的推动。
问：你们如何考虑化学空间的覆盖？
Charlotte Deane： 这里也有类似的问题：需要探索多大的空间，哪些探索方式比较合理。
我们与钻石光源的 XChem 平台合作。他们拥有成熟而且容易扩展的片段化合物库。以那些只需一步或两步反应即可衍生化的已知分子为起点，我们就能快速制备大量彼此非常相似的分子变体。
人们常说，化学空间如此庞大，所以希望我们尽可能增加配体的化学结构差异。
但我想稍微重新表述这个问题：我们真正需要观察的，是不同分子相互作用模式之间的差异。
我们希望理解的是相互作用模式，而这些模式的变化并不完全等同于化学结构的变化。我更感兴趣的是从不同相互作用的角度探索这个空间。
问：为什么选择肠道病毒A71型（Enterovirus A71）的2A蛋白酶作为首批数据集的研究对象？
Charlotte Deane： 我们此前已通过AI驱动的结构辅助抗病毒平台（AI-driven Structure-enabled Antiviral Platform）研究过这种蛋白质。
它是一个重要靶点，而公开领域中尚无类似的数据资源，因此对AI模型研究很有价值。此外，我们已经熟悉如何研究这个靶点，可以把它作为测试案例，检查整套流程是否按预期运转。
问：首轮实验带来了哪些主要认识？
Charlotte Deane： 我们发现了一些看似显而易见、但十分重要的事情。
例如，一个足以破坏预测结果的因素，就是蛋白质结合口袋的形状发生变化。
如果把配体重新对接到原始受体结构中，用来测试模型能否预测配体的三维结合取向，那么只要结构没有发生运动，重新对接通常表现得相当不错。
然而，现实中蛋白质确实会发生构象变化。一旦发生变化，对接就会非常困难。
从更高层面说，建模方法确实能发挥作用，但对接结果极度依赖于选择了哪个蛋白质结构作为受体。
我们常常忘记，即使蛋白质结构只有很小的变化，也可能让配体无法再以其最优形状结合。如果提供给模型的是错误的受体形状，模型就难以发挥作用。
03｜从实验平台到数据基础设施
问：面对小分子药物发现领域对AI的高度期待，您如何看待这些现实问题？
Charlotte Deane： 这个方向确实有前景。我们已经取得了很大的进步，有时人们反而容易忘记这些成绩。
但重大瓶颈依然存在。在我看来，要让模型真正成为药物发现中的实用工具，关键瓶颈就是数据。我们需要在正确的方向上获得足量数据，才可能带来实质性的改变。
问：团队用了七个月生成约900条结合事件记录。你们能足够快地填补数据缺口吗？
Charlotte Deane： 这几个月的大部分时间都花在搭建体系上：准备设备、组建团队，让大规模实验真正运转起来。今后，我们的速度只会越来越快。
问：您希望新的合作伙伴如何参与？
Charlotte Deane： 第一阶段由英国政府提供800万英镑启动资金。其中很大一部分用于证明我们确实能够完成承诺的事情：收集数据、建立处理流程、搭建环境，使后续可以持续扩大数据产出。
现在进入第二阶段，我们将与更多合作伙伴共同推进。
合作伙伴会参与决定优先收集哪些数据。需要考量多个维度。
非常简化地说，我会推动选择那些能为模型提供最大有效学习信号的数据。但尤其在建设初期，合理的选择不止一种，因为许多空间都还没有被覆盖。
制药企业则可能优先填补自身认为最有价值的空白，例如其关注的靶点类型。
第三个维度是实验可行性：这些数据是否适合通过现实中的实验手段获得。
问：药物研发企业有没有可能拿出已有的结构与结合数据？
Charlotte Deane： 我始终乐观地相信，行业终有一天会意识到：如果各家企业不必共享全部数据，但愿意共享其中相当大的一部分，所有人都能受益于模型性能的大幅改进，同时仍可在真正拥有专长的地方保持竞争优势。
不过，我过去尝试说服行业公开数据的经历并不十分成功。至少目前，我还看不到这种趋势。
我猜测，OpenBind 及其生成的数据可能支持构建基础模型，然后由企业针对各自感兴趣的靶点进行微调。
04｜盲测、基础模型，以及重新设计研发流程
问：能否谈谈你们的盲测挑战计划？
Charlotte Deane： 我们最近宣布了首个盲测挑战，邀请分子建模领域预测小分子将如何与寨卡病毒（Zika virus）的NS2B–NS3蛋白酶结合。
我们希望开展盲测的频率与发布数据的频率接近，可能每季度一次。如今算法改进得很快，我们需要经常组织这类挑战，了解算法究竟取得了什么进展，有没有某些方法真正实现了超越。
这让我想到 CASP——一个推动 AlphaFold 出现的蛋白质结构预测盲测评估活动。它很快演变成了一场竞赛。
我们也希望找到合适的平衡。盲测的目的不是建立竞赛，而是让研究人员看清数据、发现现有模型的共同缺陷，并寻找改进途径。
而且，这个问题足够复杂，最终可能是不同模型分别擅长其中不同的环节。
问：关于 OpenBind，还有什么值得补充的？
Charlotte Deane： 我们还发布了第一个通用型 OpenBind 模型，名为 OpenBind-0，用于预测小分子与蛋白质结合形成的结构及其亲和力。
我并不是说它一定是最好的模型。这只是我们推出的第一个模型。
问：您的实验室还研究AI辅助抗体设计。尽管人们同样寄予厚望，但至今很少有证据证明这类方法能够产生与传统抗体发现技术相比具有实质性差异或明显优势的候选分子。为什么会这样？
Charlotte Deane： 我认为，很多人只是把机器学习或AI模型附加到既有研发流程上，而没有重新思考如何设计整个流程，才能最大限度地发挥模型探索新事物的能力。
如果一开始就规定了你想获得哪一类候选分子，那么最终自然是在与现有方法本来就能得到的候选分子竞争。但如果摆脱这些限制，你就可能得到不同类型的候选分子。
有句经常被归于亨利·福特、但出处并不确定的话：“如果我问街上的人想要什么，他们会说，想要跑得更快的马。”
他们不会说想要汽车，因为汽车意味着彻底重新思考做事的方式。
药物发现非常困难，涉及许多环节，也有许多可能失败的地方。因此，要求研发机构放下长期积累的全部经验，重新从“这个模型能做什么？”“如果从这个模型出发，我会怎样设计流程？”开始思考，是一个风险极高、也非常艰难的决定。
编辑后记｜从 更多数据 走向 更有信息价值的数据
这场访谈传递出的核心信息，并不是简单地 把数据集做大 。OpenBind 更关注如何在有限的实验成本下，提高训练数据对模型的有效信息量：同时覆盖更多结合位点、不同分子相互作用模式，以及真实的受体构象变化。
尤其值得关注的是，Deane 指出：在相同或相近体系中，结合口袋的细微构象变化就可能显著影响分子对接。这提示我们，基于单一固定受体结构开展评估，可能无法充分反映模型面对真实结构变化时的能力。
对于结合亲和力预测，这种观察也提出了进一步的问题：我们应当如何设计能够区分结构识别能力与热力学预测能力的严格基准？如何在数据规模、化学多样性与实验可比性之间取得平衡？这些问题值得持续研究。
文章信息
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• 原文标题：Filling the massive AI drug discovery data gap -
• 文章出处：Nature Reviews Drug Discovery -
• 采访对象：Charlotte Deane（OpenBind 联合负责人） -
• 原文链接：https://www.nature.com/articles/d41573-026-00137-y