提到替尔泊肽，人们很容易记住一个数字：减重约 20%。但把研发时间线往前翻，会遇到一个颇不顺手的问题：为什么要把一个在糖尿病患者中表现不佳的激素，放进下一代降糖药？

01  GIP 的履历为什么不好看

     GIP 和 GLP-1 都是肠促胰素，参与餐后的胰岛素分泌。1993 年，Nauck 等人的人体研究显示：在所研究的 2 型糖尿病患者中，GLP-1 仍保留较明显的促胰岛素作用，GIP 的这项作用却明显减弱。[1]

     如果你当时负责立项，选择 GLP-1 很容易解释；继续押注 GIP，则需要回答更多问题。后来 GLP-1 药物不断取得进展，这个选择显得更加顺理成章。

     不过，“天然 GIP 在特定实验条件下作用减弱”，并不能直接推导出“长效 GIP 受体激动剂与 GLP-1 联用没有价值”。两句话之间，恰好留着一块值得做实验的空间。

02  先有双激动的想法，再有替尔泊肽

     2013 年，Finan、DiMarchi、Tschöp 等研究者报道了单分子 GIP/GLP-1 双受体激动剂，在啮齿类、猴和人体研究中探索这条路线。[2] 这项工作为双激动策略提供了重要的早期依据，但其中的分子并不是后来的替尔泊肽。

     礼来随后推进了自己的候选物 LY3298176。2018 年，Coskun、Sloop 等发表从分子发现到早期临床概念验证的研究。[3] 这个编号后来有了更熟悉的名字：tirzepatide，替尔泊肽。

     从药化角度看，它有一个很容易被忽略的身份：以 GIP 序列为基础设计的 39 肽。GLP-1 受体活性被整合进同一条肽链；再通过化学修饰，把它改造成适合每周给药一次的分子。[3,5]

图 1 替尔泊肽的关键结构位置。Aib 为 α-氨基异丁酸；第 20 位 Lys 的侧链经连接臂接 C20 脂肪二酸。

      这里的“长效”并不神秘：活性肽要在体内待得足够久，才有机会成为方便使用的药物。体外活性与体内暴露，必须一起成立。[3,5]

03  两个受体，不必各占一半

      看到“双受体激动剂”，容易想象成两边活性各占一半。替尔泊肽并非如此。

      2020 年的药理研究显示，它在 GIP 受体上的作用更接近天然 GIP；在 GLP-1 受体上则呈现不同的信号偏向：相对于 β-arrestin 招募，更偏向 cAMP 信号，并且诱导受体内化的能力较弱。[4]

      这给多靶点设计留下一个有意思的提醒：把两张活性表做得一样漂亮，未必就是最好的分子。受体活性比例、信号方式和体内暴露，都可能改变最终结果。

      但也不能倒过来，把这些体外特征写成“减重优势已经被完全解释”。它们提供了机制线索；在人类长期治疗中，各部分究竟贡献多少，还不能靠一张细胞实验图算出来。

04  高剂量有效，患者能不能坚持

     2018 年发表的Ⅱ期研究纳入 318 名 2 型糖尿病患者，治疗 26 周，并设置了度拉糖肽 1.5 mg 活性对照。LY3298176 显示出进一步改善血糖和体重的潜力，同时也暴露出剂量相关的胃肠道反应。[6]

     这是一道很实际的开发题：药物还有更大的疗效空间，但患者未必能承受快速加量。

     团队继续开展了专门比较剂量递增方案的 12 周研究。2020 年发表的结果提示，较低起始剂量和较小递增幅度有助于改善耐受性。[7] 后来的上市方案采用低剂量起步、逐步递增，并要求每次进一步加量前在当前剂量维持至少 4 周。[5]

      这个细节往往被减重曲线盖住。对慢性病药物来说，让患者能够持续接受治疗，本身就是研发工作的一部分。

05  临床结果开始改变人们的预期

      2021 年，SURPASS-2 给出了有分量的直接比较：在二甲双胍控制不佳的 2 型糖尿病患者中，替尔泊肽三个剂量组的降糖和减重结果均优于司美格鲁肽 1 mg。[8]

      到了 2022 年，SURMOUNT-1 把主要问题转向体重。在排除糖尿病的肥胖或伴体重相关并发症的超重成人中，15 mg 组在 72 周时平均减重 20.9%，安慰剂组为 3.1%。[9] 这一结果，让替尔泊肽走进了远比糖尿病领域更广的公众视野。

表 1 三次关键临床检验。数据按原论文报告；SURMOUNT-1 与 SURMOUNT-5 使用治疗方案估量口径，不等同于仅分析完成治疗者。[8–10]

     读这张表，要带上两个限定。第一，SURPASS-2 的司美格鲁肽剂量是 1 mg，不能借它宣布已经赢过肥胖治疗剂量。第二，2025 年的 SURMOUNT-5 才提供了上述肥胖用药方案之间的随机、开放标签直接比较。[8,10]

     20.2% 对 13.7% 很有吸引力，但结论有边界：它回答的是这项试验所研究的人群、剂量与 72 周周期内的减重效果。不同分子的毫克数，也不能直接用来比较药效强弱。

06  上市之后，故事还没有结束

表 2 同一活性成分在美国的关键首次批准节点，分别对应不同品牌或适应症；体重管理与睡眠呼吸暂停治疗均需配合饮食和运动。[11–13]

     有一个问题，比“最多能减多少”更贴近长期治疗：减下来以后，能不能保持？

     SURMOUNT-4 先让参与者接受 36 周替尔泊肽，再将符合条件者随机分配为继续用药或换成安慰剂。随后 52 周，继续治疗组平均又减重 5.5%，换成安慰剂组平均回升 14.0%；这里的变化都以第 36 周体重为基准。[14]

     这让故事多了一点现实感。有效的减重药，也需要面对维持治疗、耐受性和可及性。一次漂亮的终点，并不等于治疗问题已经全部解决。

     替尔泊肽同样有安全性边界。胃肠道不良反应常见，说明书还列有胰腺炎、胆囊疾病等警示；美国标签保留甲状腺 C 细胞肿瘤风险黑框警告，其依据包括啮齿类动物发现，人类相关性尚不明确，并有相应禁忌。[5]

07  研发桌上留下的问题

     回头看，替尔泊肽有价值的地方，在于研究者没有把 GIP 的早期临床表现当作最后判决，而是换了一种分子形式、作用组合与给药方式，重新检验它。

     对今天做多肽研发的人，这个故事值得追问的也很具体：手里的分子是否只优化了体外活性？进入临床后，是否给剂量与耐受性留下了足够的优化空间？

     替尔泊肽让 GIP 重新获得了关注。真正推动故事向前的，是那些能够被实验推翻、也能够被数据留下来的判断。

参考文献与参考资料

[1] Nauck MA, et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. J Clin Invest. 1993;91:301–307.

https://doi.org/10.1172/JCI116186

[2] Finan B, et al. Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans. Sci Transl Med. 2013;5:209ra151.

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3007218

[3] Coskun T, et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus: From discovery to clinical proof of concept. Mol Metab. 2018;18:3–14.

https://doi.org/10.1016/j.molmet.2018.09.009

[4] Willard FS, et al. Tirzepatide is an imbalanced and biased dual GIP and GLP-1 receptor agonist. JCI Insight. 2020;5:e140532.

https://doi.org/10.1172/jci.insight.140532

[5] FDA. Mounjaro (tirzepatide) Prescribing Information. Initial US approval label, May 2022. 重点参见剂量递增、结构、药代与安全性章节。

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/215866s000lbl.pdf

[6] Frias JP, et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial. Lancet. 2018;392:2180–2193.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32260-8

[7] Frias JP, et al. Efficacy and tolerability of tirzepatide, a dual glucose-dependent insulinotropic peptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist in patients with type 2 diabetes: A 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate different dose-escalation regimens. Diabetes Obes Metab. 2020;22:938–946.

https://doi.org/10.1111/dom.13979

[8] Frías JP, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385:503–515.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107519

[9] Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387:205–216.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206038

[10] Aronne LJ, et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2025;393:26–36.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2416394

[11] FDA. FDA Approves Novel, Dual-Targeted Treatment for Type 2 Diabetes. May 13, 2022. FDA 官方邮件公告存档。

https://content.govdelivery.com/accounts/USFDA/bulletins/317ba9a

[12] FDA. FDA Approves New Medication for Chronic Weight Management. November 8, 2023.

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-medication-chronic-weight-management

[13] FDA. FDA Approves First Medication for Obstructive Sleep Apnea. December 20, 2024.

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-medication-obstructive-sleep-apnea

[14] Aronne LJ, et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;331:38–48. Published online December 11, 2023.

https://doi.org/10.1001/jama.2023.24945