近日，ECA发布了GMP/GDP问答指南，上一篇介绍欧盟GMP第一部分第三章的部分问答，本文继续对欧盟GMP指南第一部分第五章-生产的问答内容进行整理分享。
欧盟GMP指南第一部分
第五章-生产
Q1：药品包装上是否可以使用多个批号？
A：GMP检查员已讨论过药品包装上出现多个批号的可取性。
企业通常的做法是：当大宗产品被分装为多个子批时，使用与成品批号不同的大宗批号，编号格式中通常有一个大宗批号与成品批次共有的元素，将两者明确关联起来。差异通常表现为后缀、前缀或两者兼有。
检查员关注的问题是：大宗批号和成品批号完全不同且两者之间没有明显关联。即使生产商有可追溯性系统，检查员一致认为这是一种不可取的做法，应予以避免。主要原因如下：
患者和医疗专业人员可能误认为存在包装错误；
医院通常会将产品从外包装中取出，因此可能丧失可追溯性；
在召回情况下可能产生混淆，导致召回行动可能无效。
公认在特殊情况下包装上可能显示多个批号，例如组合产品包装。建议生产商与相关监管机构讨论个别情况。在任何情况下，都必须保持可追溯性。
Q2：关于原料药供应链的文件记录和核实，有哪些期望？
A：每种原料药的供应链必须能够追溯至原料药起始物料的生产，应予记录并必须保持最新；
与该供应链相关的风险应正式记录；
对每批进厂原料药的控制应包括核实其来自经批准的供应商和经批准的生产商；
应定期核实所供应批次的完整供应链，以建立该批次追溯至原料药起始物料生产商的有文件记录的轨迹；
核实的频率应基于风险。
Q3：是否可以将同一产品（如片剂、胶囊剂、锭剂）的多个批次进行包装（初级和/或次级包装），以获得作为超级批次的单个批次？
A：通常应避免这种做法，因为每个批次均由相同初始数量的物料制成，应保持为具有唯一批号的独立成品药品批次。因此，任何其他做法都应通过应用质量风险管理（QRM）原则进行充分论证，至少考虑以下标准：
设备已使用的时间长度；
无法均质化的药剂剂型（片剂、胶囊剂等）；
药品的有效期；
正在进行的稳定性研究设计和结果；
每个批次的留样计划；
药品的关键性以及任何质量问题可能导致的短缺风险；
上市许可持有人（MAH）的事先批准。
无论QRM的结果如何，只有当合并后的"超级批次"中每个单独批次均经过上市许可档案中规定的所有中控和成品检验时，这种做法才能被接受。
在发生召回时，应召回整个超级批次。
Q4：对于平行贸易药品包装上出现的批号，有哪些要求？
A：出于平行贸易目的重新贴签或重新包装的药品，应遵守关于平行分销贸易包装上应标注批号的任何特定国家法规或指南。
在没有特定国家法规或指南的情况下，外包装上应只有一个由平行贸易商分配的批号。平行贸易商分配的该批号应包含两个组成部分：
（1）原包装的批号；
（2）标识重新包装/重新贴签批次的唯一代码，该代码可由数字或字母或两者组合构成。
组件1（原研批号）在前，后接组件2（与该批次重新包装/重新贴签相关的代码）。任何偏离此方法的做法均应经过论证并获得监管机构授权。原始批号与平行贸易商批号之间的可追溯性应在生产商的重新包装记录中记录。
对于人用药品，平行贸易商在（重新）加贴安全特征时生成的唯一标识符应反映上述两部分组成的批号。根据委员会授权条例（EU）2016/161第34(4)条，原始批号与平行贸易商两部分组成批号之间的关联应在欧盟数据库系统中维护。在重新包装操作期间加贴到初级包装组件（如泡罩条、瓶签等）上的任何批号，应与加贴在重新包装/重新贴签产品外盒上的批号相同。
Q5：为防止非无菌药品的微生物污染，应考虑哪些技术和组织措施？
A：背景：非无菌药品被微生物污染的可能性与生产商的工艺密切相关，特别是在清洁和更衣规程的遵循程度方面。非无菌抗生素中存在多重耐药微生物的个案，也支持了对非无菌产品微生物污染进行适当控制的重要性。
欧盟GMP指南第5章第5.10节强调了在每个加工步骤保护产品和物料免受微生物和其他类型污染的重要性，但未深入具体细节，进一步指南可参见附录1和附录15的范围。
即使对于非无菌产品，微生物污染也可能对产品或患者构成危害，例如最终制剂中的机会致病微生物或多重耐药微生物。应应用类似于欧盟GMP指南第一部分第5章5.17-5.22节的QRM原则，对此类风险加以考虑。
应特别关注按照清洁验证原则进行的设备清洁。一般而言，关键清洁规程应在SOP中详细说明，在执行过程中进行核实并妥善记录。
1、技术措施
可结合已确定的限度，考虑设施/设备的设计和使用、物料流向、微生物控制工艺特性以及清洁工艺。质量风险管理流程的结果应指导实施各种技术措施的决策，生产工厂可考虑按照附录1指南使用污染控制策略（CCS）的原则。根据风险管理流程的结果，可包括以下技术措施：
将清洁剂/洗涤剂供应商纳入供应商评估计划；
在发生偏差时，重要考虑对生长物实施表型鉴定策略，以进行进一步评估；
应考虑清洁剂和洗涤剂溶液的有效期，在配制这些溶液时注意确保配制过程不构成污染源；
如相关，应包括欧盟GMP第一部分中描述的措施：
清洁验证研究应包括与药品直接接触表面的微生物取样，以确定清洁效果，并对取样位置和技术进行适当的文件记录和说明；清洁验证研究还应纳入清洁工艺的其他参数，如干燥步骤，以防止设备中残留湿度导致的微生物污染；
原料药、辅料、水、初级包装材料、设备、环境和成品的微生物污染检测应使用经过验证的方法；
应证明生产用水适合其预期用途；
在发生微生物污染时，预期使用经过验证的清洁方法和/或消毒方法；当按计划或在需要时（如微生物污染）进行区域消毒时，应证明清洁剂/洗涤剂适合其预期用途。
2、组织措施
根据风险管理流程的结果，除其他外，可包括以下组织措施：
应制定适当的更衣要求，包括在关键操作时佩戴手套和口罩；
进入关键区域前应考虑手套消毒；
如相关，应包括欧盟GMP第一部分中描述的组织措施：
执行更衣和清洁的人员应定期接受相关学科的实践培训和评估；
生产人员的培训应包括在生产活动和其他关键活动中的正确行为；
应密切监测和审查人员卫生和健康状况；
应建立环境监测，以确保设施适合生产且不存在污染风险。
后续章节的重点问答，我们将持续分享，欢迎关注。
END
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