大数跨境
首页
>
口服制剂是小分子好还是多肽好？以胰淀素（Amylin）药物研发为例子
>

口服制剂是小分子好还是多肽好？以胰淀素（Amylin）药物研发为例子

口服制剂是小分子好还是多肽好？以胰淀素（Amylin）药物研发为例子 AI4Peptide
2026-10-13
5
导读：口服制剂是小分子好还是多肽好？这个问题并非引战，确实是在研发过程中，遇到的候选开发实体时，常常会思考的问题。
口服制剂是小分子好还是多肽好？
这个问题并非引战，确实是在研发过程中，遇到的候选开发实体时，常常会思考的问题。
在口服司美Wegovy出来前，特别是口服胰岛素多次临床失败后，大部分研究人员并不认为多肽可以口服。当口服司美上市后，部分研究者认为，不足百分之一的生物利用度，大小规格不等效不能直接替换，口服药品时需要禁食8小时服药后需要禁食半小时，随服水的量受到限制，较为明显的单次口服个体差异，口服司美并不是一个好的口服制剂产品。
但是，当我们仔细研究时可以发现，药物研发人员，将药物释放和吸收部位定在胃内，可以使药物不用考虑肠道（介质）稳定性的影响，可以不用考虑黏液层对吸收的抑制；使用促渗剂，可以扰动胃细胞上层细胞膜，使多肽通过胃内吸收，通过脾静脉来到肝脏；促渗剂同时可以调节胃内局部pH避免了线性肽在胃内被降解；通过制剂工艺，提高促渗剂局部浓度来促渗多肽，不需要提高胃内整体促渗剂浓度；通过制剂工艺，减少其他辅料的使用，减少片重……
这么精巧的处方，这么完整的工艺研究，做出来生物利用仅约1%。
小分子相同靶点药物，免除了服药前后禁食要求，大大提高了患者口服顺应性，更小的个体差异，体重血糖心血管药效全方位领先。诺和只能在真实世界研究中找优势，发现司美注射转口服疗效甚至升高；心血管超大样本，较替尔泊肽更低心血管事件。这也仅展示出司美注射转口服可能会比替尔泊肽转Orforglipron好。
然后，大家都瞄准了Amylin（及含Amylin的多靶点）。Amylin是一种由胰腺β细胞分泌的神经内分泌肽激素，与胰岛素协同作用，通过激活大脑饱腹感通路抑制食欲，同时延缓胃排空、抑制胰高血糖素分泌等，具有多重减重机制。多项研究表明，与GLP-1相比，Amylin类药物在减重过程中能显著提升肌肉保留率，减少肌肉流失，实现"减脂少减肌"的效果，同时胃肠道耐受性更好。更重要的，Amylin和GLP-1诱导的体重减轻，机制不同，两者叠加能起到"1+1>2"的效果。种种优势摆在面前，Amylin自然受到各大减重药企青睐。
从皮下多肽药物（及它们的复方产品）的eloralintide（EloraTZP，加替尔泊肽），cagrilintide（CagriSema，加司美），Petrelintide（ZYNERGY，加Enicepatide）等，到可以口服的Zenagamtide（amycretin，分子量7K Da），ASC36， VRB-103等多肽药物，另外还有GUB014295，BG1812等类似物，看似都可以是下一个司美，下一个替尔泊肽。
难怪这个火热的赛道上，跟上了许许多多想成为下一个Orforglipron的小分子化合物。
从药物制剂开发难度来说小分子小于多肽药物（除了某些特殊的，可以直接多肽普通口服制剂产品外），对多肽来说严苛的吸收条件需要良好的处方和工艺的支持，由促渗剂带来的口服后较大的个体差异又需要片剂工艺十分稳健，在有限的制剂研究时间内，我们没有办法通过工艺——动物——优化工艺的路径来选出最有工艺（范围），对于小分子来说，工艺——溶出——优化工艺则是一个省时省力省费用的可开发路径。
那么，摆在明白上的问题就是，在早期研判中，制剂研究人员面对多肽和小分子候选开发实体时，我们是否能够准确判断出，这些多肽和小分子候选开发实体会不会在“制剂相关阶段”开发“沉没”？
对于小分子来说，这种是否推进开发的问题，会出现在DRF或者长期毒理结果出来后。我们对于小分子候选开发化合物可发难度判断时基于稳定性，溶解度，渗透性上的，与制剂相关的，主要是溶解度和稳定性，渗透性则是我们开发时可以考虑提升的后备问题。
那对于多肽来说，我们是否可以推进的制剂预期阻碍，能否在前期被观察到呢？举几个例子，例如：
多肽化合物在前期小动物实验中，生物利用度远远高于需要的暴露量，但大动物上快速下降，你是否有信心在3个月的时间内（毒理周期），通过制剂工艺手段使得大动物生物利用度也满足要求？以二周一个周期（一周工艺一周测试）来计算，可以调节的轮次仅为5轮左右。做过高难仿制制剂开发的同学可以回忆一下，一个项目几个工艺难点，一个工艺难点需要做几次工艺参数筛选，需要做几次溶出，加一起一共几轮溶出？
在pre-PCC时，我们已有几个候选结构，这些候选结构的物料的量通常不会太多，这现有动物实验数据中（通常为一个静脉，一个本底口服，一/二个强促渗处方口服，通常这些数据还不齐），这个时候，我们该怎么办？该怎么选？不提出自己的意见，若未来化合物不利于口服开发，不管是不是重新开发，制剂人员的责任都很重；提出意见并被采纳，那么只能仔仔细细认认真真做好每个细节，筛出最好处方。
在已有可用促渗剂的处方可以临床使用时，你发现处方中辅料（通常为促渗剂）超过限度或是新辅料（通常是促渗或其他非活性物料）时，你该怎么调整？你知道通过工艺可以降低促渗剂用量，但减少后，动物吸收行为又该如何保证呢？再次进行工艺——动物——优化工艺考察的话，时间如何保证，会不会做了几轮还是不能抓住关键点呢？使用新辅料的话，有没有信心保证其毒理没有问题，制剂处方没有问题呢？
等等等等。
若您能解答这些开发问题，那么您就能选择口服多肽处方进行开发，而非小分子结构。
希望随着制剂技术的进步，使更多的研究人员，可以更好地解决口服多肽制剂中研发难题。

【声明】内容源于网络
0
0
AI4Peptide
专注探索人工智能在多肽药物设计与研发中的应用，定期发布相关的前沿研究、技术解析和行业动态，迎接未来智能药物研发的新时代。
内容 61
粉丝 0
AI4Peptide 专注探索人工智能在多肽药物设计与研发中的应用，定期发布相关的前沿研究、技术解析和行业动态，迎接未来智能药物研发的新时代。
总阅读2.2k
粉丝0
内容61