口服多肽的大/小动物口服PK实验之间有一道沟- 大数跨境

AI4Peptide

2026-10-13

导读：与小分子化合物制剂开发相比，现阶段在与业内老师交流中，越来越多的老师喜欢交流口服多肽的制剂开发问题。

与小分子化合物制剂开发相比，现阶段在与业内老师交流中，越来越多的老师喜欢交流口服多肽的制剂开发问题。有的老师在动物实验中，收获了一个不错的口服生物利用度结果后，信心大增打算快速推进，设计并制备了片剂，然后给大型动物口服后，发现——生物利用度远远小于预期。这是怎么回事？

个人做的口服多肽相关的项目中，项目停止信息较多的出现在大鼠PK正面信号及大动物负面信号之后，这是较为常见的。所以，个人在此提示，若您的化合物，在小动物和大动物的PK结果阶段停止开发，是比较常见的，并不稀奇。但这可能比小分子化合物开发停止（通常在毒理阶段），更令制剂人员感到压力。这种情况下，不如化“压力”为“推动力”，找到药化研发老师，“狠狠地”“推动”他们。

当然，排除上述带有调侃的动作外，制剂人员可以在小动物（动物处方）到大动物（临床处方）之间做哪些工作呢？

1.动物处方与临床处方在大小种属上的PK行为确认，例如，使用动物处方（通常为溶液或混悬液）给与犬/猴/猪，由于多肽化合物在不同pH及酶条件下不稳定，所以，有可能是多肽药物，在这些大动物的胃肠道中更不稳定所导致的。这时，我们需要确定，是pH导致的，还是酶导致的。

对于线性肽来说，消化道中的酶会带来比较大的影响，可能的好处是，动物种属不同酶种类/个数也会不同，可能在人体上有不同的结果。（有不少同事，特别是GLP-1口服多肽项目的同事，将这个看作优势，但真实情况是之后临床的暴露量依旧不好）

对于现在大火的环肽/双环肽等非线性肽来说，pH对稳定性的影响在前期溶解度测试时就可以发现，所以，我们需要注意到pH对渗透性的影响，依旧pH叠加促渗剂后对渗透性的影响。举一个简单的例子，之前介绍的《癸酸钠（C10）如何促渗，如何筛选处方》，C10作为促渗剂作为胶束和囊泡的临界胶束浓度CMC和临界囊泡浓度CVC，在不同pH，特别是中性pH（如6.4及7.4下），有明显不同，这就可能导致某一或几个种属中的处方促渗效果好，但某一或几个种属中促渗效果差距明显。

2.使用临床处方（固体制剂研磨/压碎混悬），在大鼠上进行验证。不可否认，大鼠是胃肠道吸收与人较为相似的动物，而且由于体重小，给药剂量也比较合适，可以进行多次及仔细研究。

但部分研究（包括本人）认为，口服多肽处方在大鼠上反复研究并无太多的意义，它既不能确认化合物在其他动物，包括人上的本底吸收，也不能确证临床制剂释放行为对促渗是否正面效果。（制剂中促渗剂释放的快慢，对多肽吸收的影响有一个较小的优效范围，参见《口服司美格鲁肽——当时我也不相信它在胃内吸收》中介绍的，诺和对SNAC的比例及制粒方法，分别使用了多个专利进行保护，在专利提示，SNAC需要在多肽快溶出时，达到溶出最大值，且有后续SNAC持续溶出：简单来说，就是促渗剂先释放，多肽再释放，多肽吸收的同时，促渗剂还要持续释放。）在大鼠实验中，我们没有办法看到处方工艺研究，是否解决了释放问题。

3.吸收部位的不同，可能会导致我们动物选择的不准确。我们看到了很多关于诺和口服司美研究及专利中，使用犬进行处方筛选的工作的介绍，但我们也需要看到诺和部分研究，对于部分多肽使用C10，甚至使用SNAC的处方，在犬上获得良好吸收效果后，开启临床实验后发现犬实验并无指导意义的文章。

对于这种前期大动物选择有不确定的情况，部分研究者认为吸收部位的不同，可能会导致我们动物选择的不准确，不正确的PK动物种属的选择，对临床没有指导意义。（我们可以或需要考虑不同种属的暴露量对于未来临床的指导，使用哪种动物的吸收/渗透数据进行FIH的IVIVE计算？）

4.在不过多纠结细节的实验设计后，有个十分关键的问题，DMPK资源。上述实验研究工作中，不是一组或者两组简单的工作，而是实打实的DMPK资源，从化合物合成后的小鼠一组IV一组PO（或/到促渗1一组PO促渗2一组PO），再到大鼠一组IV一组PO（或/到促渗1一组PO促渗2一组PO），到犬一组IV一组PO（或/到促渗1一组PO促渗2一组PO），再优化处方工艺多组po促渗处方。

现阶段部分公司尽量避免过多的PK重复研究，但事实上，口服多肽通常无法避免这个问题。而且，这些PK实验还无法仅通过鼠PK实验获得数据或需要验证的结果。平衡DMPK资源，在早期就需要提出来。

还有多种其他因素会导致大鼠PK正面信号，犬/猴子/猪PK负面信号，进而导致项目中断的情况。在此就不展开过多细节，欢迎各位老师讨论交流。

【声明】内容源于网络

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专注探索人工智能在多肽药物设计与研发中的应用，定期发布相关的前沿研究、技术解析和行业动态，迎接未来智能药物研发的新时代。

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