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细胞内的形态变化，如细胞器位置偏移、异常结构出现或囊泡数量增加，往往蕴含着特定生物学过程的关键线索。然而，由于细胞形态受多基因和复杂过程共同调控，其表型难以像荧光信号那样简单划分为阳性或阴性，这使得从显微图像中精准推断基因功能成为一项技术挑战。
2026年10月6日，发表于《Cell》的研究「SPARCS enables scalable recovery of complex image-based phenotypes for genetic screening」提出了一种名为 SPARCS（空间分辨 CRISPR 筛选）的新技术。该技术由德国慕尼黑大学、普朗克生化研究所等团队合作开发，成功将机器学习驱动的显微图像分析与自动化细胞回收相结合，实现了对复杂细胞表型的大规模遗传筛选。
研究团队在两项全基因组 CRISPR 敲除筛选中分析了约 7000 万个细胞，分别针对自噬体形成和先天免疫传感器 STING 的激活过程，成功识别出关键调控因子。
论文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)01123-2
从图像定位到实体回收：SPARCS 技术原理
尽管 CRISPR 基因筛选已能实现全基因组范围的系统扰动，但如何将复杂的显微图像表型与具体基因变化精确对应，仍是领域内的难点。SPARCS 技术通过整合 AI、显微镜技术和基因筛选，提供了一套完整的解决方案。
研究人员首先利用 CRISPR 技术对不同基因进行敲除扰动，随后对海量细胞进行显微成像。机器学习模型深入分析这些图像，识别与目标生物学过程相关的复杂形态变化。该系统不仅能判断哪些细胞出现了值得关注的表型，还能精确定位这些细胞在原始图像中的坐标。
图 1：SPARCS 使 CRISPR 能够在人类细胞中进行可扩展的空间表型筛查。
基于图像分析结果，系统通过自动化激光显微切割技术，在原位回收选中的特定细胞。这一关键步骤使得研究人员能够将观察到的图像特征与具体的基因扰动直接关联，并获取实体样本进行后续的分子分析。相较于仅停留在图像标记阶段，SPARCS 提供了进一步探究细胞内部机制的物质基础。
自噬缺陷捕捉：验证大规模筛选能力
研究团队首先将 SPARCS 应用于自噬研究。自噬是细胞处理内部物质的核心过程，自噬体的形成尤为关键。通过全基因组 CRISPR 敲除筛选结合机器学习图像分析，团队观察了不同基因扰动下自噬相关表型的变化。
图 2：利用 SPARCS 进行 4000 万 U2OS 细胞中全基因组 CRISPR 自噬体形成筛查。
结果显示，该方法不仅成功回收了大部分已知的巨自噬调控基因，还发现了其他参与该过程的新基因。这证实了复杂图像表型可用于大规模遗传筛选，突破了传统实验仅依赖少数简单可测细胞特征的局限。此外，尽管表型复杂，监督分类器仍有效促进了从 4000 万个基因组库中富集具有特定表型的个体细胞。
STING 激活：揭示新的调控机制
在验证了 SPARCS绘制复杂细胞表型遗传图谱的能力后，团队将其应用于鉴定先天免疫传感器 STING 的调控因子。STING 在先天免疫中扮演重要角色，其激活涉及在内质网、高尔基体等细胞结构间的复杂运输过程。
筛选结果确定 GPHR 为关键候选调控因子。研究发现，高尔基体内的酸性环境对 STING 的早期运输及后续激活至关重要，而 GPHR 正是维持这一酸性环境的重要参与者。这一发现将细胞器内部的 pH 状态与 STING 信号传导联系起来，揭示了一条此前未被充分认识的调控机制。
图 3：全基因组 SPARCS 筛查 STING 运输，整合蛋白质组学和计算机实验扰动预测。
鉴于细胞内蛋白运输涉及多细胞器及连续动态过程，单一终点信号往往难以全面反映异常发生的位置和形态。SPARCS 通过分析大规模细胞图像，能够从复杂表型中高效筛选出值得追踪的基因，为后续机制验证提供精准指引。
从图像追到蛋白质：多维数据整合
得益于被选中细胞的实体回收能力，研究人员对命中细胞进行了质谱蛋白质组学分析，比较基因扰动前后细胞蛋白组成的变化。
在 STING 筛选中，蛋白质组数据揭示了与内质网和高尔基体功能紊乱相关的共同特征。随后，研究团队利用计算模型 STATE 进行虚拟扰动分析，基于已有的分子变化预测可能产生相似结果的其他基因，从而提出了更多潜在的 STING 运输调控因子。需要注意的是，这类计算预测结果属于候选线索，仍需后续实验逐一验证。
总体而言，这项研究展示了 AI 与可扩展的基于图像的基因筛选相结合的巨大潜力，为系统性研究基因功能和推动生物学发现开辟了新途径。
相关链接：https://phys.org/news/2026-10-tracking-cellular-gene-functions-ai.html