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Nat Neurosci：徐天乐/李伟广等合作揭示恐惧记忆建立和消退的核心分子机制

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Commun Biol：李伟广团队合作揭示苯二氮䓬类损害恐惧消退的神经环路和受体机制

Mol Psychiatry：李伟广/徐天乐/江帆等揭示恐惧消退形成新记忆的新机制

ACC参与疼痛加工、成本收益评估和目标导向行为。研究团队以小鼠神经病理性疼痛模型为对象，结合行为追踪、神经元集群标记、在体记录和环路特异性干预，考察感觉异常与持续努力受损的发生过程及其神经机制。研究人员首先采用渐进比率（progressive ratio, PR）任务评估小鼠的持续努力。在这一任务中，小鼠通过鼻戳触摸屏获得食物奖赏，每获得一次奖赏，获取下一次奖赏所需的鼻戳次数便逐级增加。与假手术组相比，神经损伤小鼠在术后第1天即出现感觉超敏，而奖赏获取数量等努力行为指标的明显下降则出现在第7–9天的测试中，并持续至第14–16天。这种时间上的分离提示，动机减退不能简单归因于疼痛对即时行为的抑制。

沿着这一时间线索，研究人员利用活动依赖性标记，比较不同阶段参与的神经元集群。全脑神经活动图谱显示，早期变化以基底外侧杏仁核（BLA）和丘脑相关区域较为突出，后期则涉及ACC和外侧缰核（LHb）等脑区。在ACC中，早期标记的神经元集群偏向投射至BLA，后期标记的集群则偏向投射至LHb。两类投射神经元重叠很少，活动变化也呈现明显的阶段差异。

在体记录进一步显示，两条通路表征的行为信息不尽相同。神经损伤后，ACC→BLA神经元对轻触刺激的反应增强，而ACC→LHb神经元活动与努力行为进程的关联明显减弱。单单元在体电生理记录发现，部分ACC→LHb神经元的放电与即时鼻戳反应相关，另一些则随任务进程缓慢变化。神经损伤后，与持续努力相关的编码明显受损，而部分即时动作相关反应仍然保留。同时，伏隔核多巴胺信号中仍可检测到任务相关信息，提示持续努力受损可以与奖赏相关反应并存。

这些通路是否直接参与行为改变？研究人员利用闭环光遗传学，在小鼠每次鼻戳时同步抑制ACC→LHb神经元1秒，发现神经损伤小鼠获得的奖赏增多，但感觉超敏程度并未改变。连续多日抑制该通路，同样能够改善努力行为。对ACC→BLA通路的干预则呈现明显的时间依赖性。从神经损伤当天开始连续多日抑制该通路，可同时减轻感觉超敏和后期努力行为减退；若推迟至损伤后第4天开始，则仅改善感觉超敏，对后期努力行为没有显著帮助。这提示，早期通路活动不仅参与当时的感觉异常，还可能影响后续行为。

为追溯这一纵向影响的环路基础，研究人员进一步分析了上游输入和通路间的连接。丘脑前内侧核（AM）的输入优先作用于ACC→BLA神经元；从损伤当天开始抑制接受AM输入的这群神经元，也能同时改善感觉超敏和后期努力行为。研究还发现，ACC与BLA之间存在回返连接，BLA返回ACC的投射可影响多类ACC输出神经元，包括ACC→LHb神经元。在抑制ACC→BLA通路的同时激活BLA→ACC回返投射，会抵消前者对感觉超敏和努力行为的改善作用。这些结果提示，ACC–BLA–ACC回返环路可能是连接早期疼痛相关活动与后期动机异常的一条途径（图1）。

图1 前扣带回皮层环路分阶段参与驱动慢性痛动机减退的工作机制模式图

总之，这项研究从病程演变出发，揭示了感觉超敏与动机减退所涉及的神经元集群分工及其时序联系。后期的动机异常不仅与当时的通路活动有关，也可能受到早期疼痛相关活动的影响，为理解持续不利经历如何逐步改变行为提供了环路层面的线索。与此同时，持续努力相关编码受损，而部分即时动作相关反应仍然保留，也有助于区分动机减退中受到影响的具体行为环节。

这一工作延续了李伟广教授团队长期围绕“经验如何形成记忆，记忆如何塑造行为”的研究主线。团队以神经元集群及其连接为切入点，关注经验对后续行为的持续影响；此次研究将这一思路拓展至持续疼痛下的动机变化，从追溯行为异常的形成过程入手，寻找可能的干预对象与时机。

从干预角度看，减轻感觉超敏与恢复持续努力并不总是同步，也可能需要针对不同通路、在不同阶段介入。这些动物实验结果为探索兼顾镇痛与动机恢复的策略提供了依据，并提示在评估干预效果时，除感觉症状外，还需关注活动参与和日常功能。以努力投入和持续行动为切入点，比较不同疾病中相关环路及其随病程的变化，也有望辨明动机减退的共同环节与疾病特异性机制，为促进功能恢复提供更明确的突破方向。

我院已出站的许文英博士后、上海交通大学医学院附属新华医院孙九阳博士研究生为该论文的共同第一作者。我院李伟广教授、上海交通大学医学院附属新华医院宋璐主任医师和刘振国主任医师为该论文共同通讯作者。该研究得到了科技创新2030-“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、上海市等各级项目的支持。该研究还得到了复旦大学附属华山医院康复医学科吴军发主任、上海交通大学医学院附属瑞金医院孙伯民主任、上海交通大学医学院徐天乐教授等的合作支持。