AlphaFold 发布五年，蛋白质结构预测在新闻里常被说成「已经解决」。但在这期建模专场圆桌上，Pushmeet 认为离真正搞懂蛋白质还差得远：我们做的事其实是复现数据库里存的一个结构，「不等于我们搞懂了蛋白质的全部动态」；Sal 则强调这些模型确实很有用，只是它解的并不是大多数人想解的那个问题。
Pushmeet 说，我们总把蛋白质叫生命的积木，「这话我天天说，但我自己其实并不信」——蛋白质无序、形状随环境变，我们甚至不知道它真正稳定在哪个基态，也不知道它真实的结构分布是什么样。而现在做的事情，是复现某个人解出来、并存进蛋白质数据库里的一个结构，「就这么回事」，只不过碰巧很有用。
Pushmeet Kohli 是 Google DeepMind 研究副总裁，主管科学方向的 Science and Strategic Initiatives 单元，是 AlphaFold 2 论文作者之一，长期负责 AI for Science，也参与过 AlphaTensor、AlphaGenome、AI Co-Scientist 等项目。Sal Candido 是 Biohub 工程院士兼副总裁、EvolutionaryScale 联合创始人兼前 CTO，他在对话里谈的是 Biohub 想开放地与社区协作、先定义需要什么数据。这场对话从「数据上有没有苦涩的教训」谈起，延伸到先定义问题再决定解法空间、手工设计与归纳偏置的取舍、蛋白质折叠到底解决到什么程度、可解释性该对谁可解释，以及临床上还要等多久。他们的主要观点包括：
规模定律不是到处都在，很多时候工作量恰恰在于找到它。 Sal 说，关于规模定律有个误解，以为它到处都是、永远存在。他喜欢那种「多投算力、多投数据结果就更好」的情况，因为一旦成立，事情就变成一个工程问题，可以一直摇手柄；但很多时候，先得搞清楚什么情况下它才成立。
把容易生成的数据做大，不一定是对的做法。 Sal 说自己比较懒，有什么数据就用什么：用宏基因组序列训练蛋白质语言模型，里面很多序列根本不是真实完整的蛋白质，却照样提升性能。但如果你手上的数据没有解决目标问题所需要的信息和统计特性，就做不出想要的能力，你只能从有的数据里抽取信息再泛化。所以他看好 Biohub 的做法——走出去问，解决这个问题需要什么数据。
问题在先，解法空间要保持灵活。 Pushmeet 认为苦涩的教训不是「数据有没有用」这种结论，而是别用宗教式的心态想解法：我是做模型的，或者我是造数据的。做 AlphaFold 时，团队没有扩充蛋白质数据库的核心专长和资源，而这份数据是全世界科学家建起来的，所以投入只能放在建模上、追求最大回报；细胞基因组学则相反，数据还不到位，支撑不起造虚拟细胞这么大的野心。
归纳偏置在小数据时有用，数据变多后可能拖后腿。 Sal 同意 AlphaFold 2 里那些来自生物物理的直觉不是偶然，数据少的时候需要它才能出结果，但模型变大后可能发现你本来不知道的东西，而不完全正确的归纳偏置反而会拖后腿，中间有一个拐点。他还强调，做规模化本身也有很多手艺，包括改架构让它们更贴合用途。
蛋白质折叠只在概念层面解决了，我们复现的是数据库里存的结构。 Pushmeet 说蛋白质不是积木，它无序、形状随环境变，我们并不知道它真正稳定在哪个基态、真实的结构分布是什么样。他常和 John Jumper 聊这件事，值得庆祝的东西很多，但不能因此就停止资助蛋白质结构预测和蛋白质动力学的研究，因为才刚刚开始。
折叠模型解的并不是大多数人想解的那个问题。 Sal 打了个比方：想搞懂自行车怎么工作，结果在给车上的一根辐条建模；真正需要的是从辐条走到轮子、再走到整辆自行车，因为那才是大家想搞懂的东西。他说折叠模型还得继续做，它们只会越来越好，等我们把模型放到它们真正工作的生物学环境里，就能在更大的尺度上学到更多相互作用。
理解是必需的，但「可解释」要先问对谁可解释。 Pushmeet 说 AlphaFold 2 的置信度指标如果没校准，谁敢信它；它在行为和泛化上是可解释的，发布后大家还发现它是个很好的无序蛋白预测器。但对受限于人脑认知的人类来说，它并不可解释；对更大的模型来说，也许它可解释，只是我们看不懂。Sal 补充说，蛋白质语言模型的表征里不止有结构，还藏着功能和运动的信息，可解释性上还有一大堆东西没解锁。
基础研究该换个问法：不是改进百分之十，而是要做到十倍需要什么。 Sal 说，别问怎么改进百分之十，去问要做到十倍提升需要什么——不是说十倍那条路更容易走，而是它能让你把视野放宽，看到以前根本没采用过的解法，回到第一性原理去问这件事到底该怎么做。他也说百分之十和十倍两种思路都有价值，都应该做。Pushmeet 则说，AI 今天已经用在药物发现的每一个环节，要看到十倍百倍的加速，得先问加速的是什么；更大的加速，只有在我们对生物学模型理解得更好之后才会被解锁，而这个项目要建的正是这种模型。
数据上的苦涩的教训：谁会找到规模定律
Brandon：很高兴能来。今天早上太让人兴奋了，发布了一堆很酷的东西，我觉得生物科学的未来正在这里被宣布。这一场是建模专场，我们这儿都是做模型的人，所以聊到数据太自然了。聊数据的时候我常想的一件事，就是怎么把它规模做对，这就让我想到苦涩的教训，只不过换成数据这个角度重讲一遍。
不是做 AI 的朋友可能不知道，苦涩的教训说的是：能规模化的方法最终会赢，只要你能规模做得足够大，它就赢。所以我的问题，先从 Sal 开始：数据上有没有苦涩的教训？
Sal：肯定有。你得有对的数据，事情才成立。关于规模定律有个误解，就是以为它到处都是、永远存在，其实很多时候，工作量恰恰在于找到那条规模定律。我们做的很多事，就是想搞清楚：什么情况下，你多投算力、多投数据，出来的结果就更好？这种情况太好了，因为一旦成立，你就可以一直摇手柄，它就变成一个工程问题了，我喜欢这样。这跟架构有关，但更跟数据有关。如果你手上的数据没有解决目标问题所需要的信息和统计特性，你就做不出具备你想要的能力和理解的模型。你只能从你有的数据里抽取信息，再用它去泛化到数据之外。
Brandon：说到数据采集，你怎么判断哪些模态最好？还有个相关的问题：做模型的人是不是更倾向于做数据现成的问题，而不是对自己的目标最有用、或者对转化医学影响最大的问题？
Sal：确实。我不替所有做模型的人说话，但我比较懒，所以有什么我就用什么，这事有好的一面也有坏的一面。好的一面是，做传统机器学习的时候，大家往往追求最干净、质量最高的样本；但像我这种人，是跑到后面的储物间里翻箱倒柜，看别人剩的破烂里有什么。举个具体的例子，用宏基因组序列去训练蛋白质语言模型，这些数据质量并不高，我敢保证，里面很多序列根本就不是一个真实完整的蛋白质。可它照样能把模型性能提上去，不管是设计能用的真蛋白，还是理解我们已知的蛋白。这是好的一面。
但它也可能把你带到一个坏地方，就是你会想，那就把我们容易生成的数据规模做大吧。我不觉得这一定是对的做法。今天在这儿聊 Biohub 让我兴奋的一点就在这儿：它是走出去问，解决这个问题我们需要什么数据？这既关乎对的资源，也关乎对的社区。我们在 Biohub 想做的一件事就是开放地做、跟社区一起做，把整个社区往前推。这很关键，因为如果只有做模型的人，我们就会偏向已有的数据；如果只有生成数据的人，他们就会偏向容易生成的东西。但如果整个社区一路都能开放协作，你就能搞清楚自己真正需要什么数据，然后你才能找到那条规模定律。
先定义问题，再决定搜哪个解法空间
Brandon：Pushmeet，你怎么看数据上的苦涩的教训？
Pushmeet：Rich 还在我们这儿的时候我就在 DeepMind，当时就在想苦涩的教训这个说法。我从他最早在 DeepMind 那场演讲里得到的，并不是数据有没有用、或者我们该怎么看机器学习这种具体结论。我的理解是，他讲的是更概念层面的东西。
我们看问题的时候，常常用一种很宗教的方式去想解法：我是做模型的，或者我是造数据的。我觉得这才是那个苦涩的教训。你要是带着这种心态去做问题，可能做不成。问题在先，你的解法空间应该保持灵活，两条路都该试。你得理解自己要解决的是什么问题：如果它需要建模投入，那就投建模；如果它需要更多数据，那就去收数据。
当时机器学习界发生的事是，大家都在说，我们是机器学习研究者，数据集就在那儿，这是一份训练数据，这是一份测试数据，我们把模型优化就行了。这有问题，因为如果你的最终目标是解决问题，你就必须同时看这件事的两个方面。而进入这个过程的不只是数据和建模，还有专业知识。比如做 AlphaFold 的时候，我们是看现有数据集能做什么，因为我们没有那个核心专长，甚至也没有资源去说，我们把蛋白质数据库扩充一个数量级吧。全世界那么多机构和科学家投入建起来的这份数据，太宝贵了。所以在那里，你必须把投入放在建模上，追求最大回报。但在别的领域，比如细胞基因组学，我们用同样的思路问，用细胞乘基因的数据能做出什么？做了很多工作之后就很清楚，数据还不到位，支撑不起造虚拟细胞这么大的野心。这会让人们聚到一起去关注推进科学真正的难题，而不是宗教式地追数据生成或者建模的进展。
Brandon：这个回答我很喜欢。可落地的结论是什么？永远先定义问题，再去决定搜哪个解法空间。但更广一点说，在走向下一代转化医学的过程中，整个社区该怎么想这件事？
Pushmeet：我给刚进入这个领域的人的建议是，把自己当成一个跨学科的人。先理解问题：你为什么做这件事？你想达成什么？然后再想需要什么，是建模、是扩大算力，还是生成数据。理解问题极其重要，当然你也得建立自己的专长。
还有约束。也许你能生成的数据只有那么多，也许你能负担的模型规模就那么大。要理解这些约束，尽量快速失败，然后看哪些路线长期可行，能带你达到你想要的那种影响力。
手艺还是规模：AlphaFold 2 的艺术与第一性原理
Brandon：这就接上了我下一个问题。看建模这些年的演变，AlphaFold 2 基本上是一件艺术品，里面有很多精心手工设计的特征，解法的每一部分都是有意为之的思考。Google 或者说 Alphabet 有些工作还留在那个路子上，但整体共识似乎在往更可扩展、更通用的策略走。那某些问题上我们还需要这种手工艺式的解法吗？还是资源更应该先投在规模上？资源和钱是固定的，你可以投算力、投人才、投数据。这个取舍该怎么想？
Pushmeet：我们从第一性原理来看。构造一个更好的模型，那种艺术和手艺不是偶然的。我们做了很多实验，但背后是有愿景的。来自生物物理和生物化学的科学直觉告诉我们，氨基酸残基不是各干各的，它们会受其他残基影响，那我们就把它写进去。如果你从科学界学到了什么，就用上这些信息，给模型这个不公平的优势。这会让模型的数据效率高很多，因为它不用把所有东西重新学一遍。
我还得说，筛选整理好数据本身就是一门艺术。不是你说一句多塞点数据就行的，你把同样的数据复制一遍，那是原地踏步。所以关键不只是大数据，而是好数据，以及理解要取得进展所必需的数据覆盖范围。这本身就是一个更有意思、也更难的问题。
Brandon：Sal，你好像有想法。你怎么看？
Sal：我非常同意。这取决于要解决什么问题。数据少的时候，模型里多一点归纳偏置会帮到你，在小的数据规模下你确实需要它才能出结果。随着数据越来越多，有时候模型会发现一些你本来不知道的东西，而那个归纳偏置如果并不完全正确，反而会拖你后腿。事情变好的过程中是有一个拐点的。
不过我也想稍微反驳一下你这个问题，因为做规模化这部分里也有很多手艺。要把模型拿过来，用更多数据训练、投更多算力、做得更大，这里面有大量的算法工作。而且这还不只是基础设施层面，也不只是让模型推理跑得更快。我们看到的东西已经超出标准 transformer，走向更定制的架构。我不觉得我们以任何形式进入了后 transformer 时代，但我们确实在改这些架构，让它们更贴合用途、效果更好，哪怕面对互联网规模的数据。随着数据进来，挑战不只是筛选整理数据，或者挑下一批模型需要的信息，还包括在每一步、每一个规模上问：什么才是能把这些信息榨到极限的对的架构。
蛋白质折叠真的解决了吗：动力学与设计的空白
Brandon：你看现在蛋白质结构预测的状况，新闻里会说这个问题已经被解决了。但你要是跟我那些朋友聊，他们会说，这儿还差得远呢。功能、动力学、设计，全都还是完全开放的问题。AlphaFold 2 发布到现在大概五年了，确实有进展。Pushmeet，你觉得还会有一次大跃迁吗？解决这些问题有什么卡点？是我们还没有对的数据、算法或者想法，还是只是时间问题？
Pushmeet：科学的路子是这样：先把一个问题单独拎出来，然后一步一步往前推。大家说蛋白质折叠问题已经解决了，从概念层面讲，确实有进展。
但你想，我们总说蛋白质是生命的基本单元，是积木。可蛋白质不是积木，它也不像积木那样工作。这话我天天说，但我自己其实并不信。蛋白质极其复杂，它是无序的，它的形状会随环境变。John Jumper 和我以前经常聊：我们到底要解决什么？我们并不知道蛋白质真正稳定在哪个基态，也不知道它真实的结构分布是什么样的。我们做的事情，其实是复现某个人解出来、并且存进蛋白质数据库里的一个结构，就这么回事。只不过碰巧它很有用。但这不等于我们搞懂了蛋白质的全部动态。在最高的层面上，跟大家说我们有进展，比较容易；但这个圈子里的科学家都知道还剩多少活没干。值得庆祝的东西很多，但我们不能因此就停止资助蛋白质结构预测和蛋白质动力学的研究，因为我们才刚刚开始。
Brandon：那最大的卡点是什么？如果你能挥一下魔杖，说这个东西再多一点就好了，就能加速功能、动力学或者设计的研究，你会想让什么出现？
Pushmeet：我的背景挺杂的。一开始是做安全研究，后来做计算机视觉、贝叶斯理论、判别式机器学习、深度学习、AI 写代码，最后才做科学。所以你问这个问题的时候，我心里的那个计算机视觉研究者对冷冻电镜图像特别兴奋。我当时想，这个蛋白质数据库的数据算什么？我应该直接去源头干活，我应该去看冷冻电镜的原始图像。那些结构我不想要，它们肯定丢了一大堆信息。我应该直接在冷冻电镜图像上做。要是能做出那种规模、又有足够数据支撑的模型，把里面记录的动力学和分布信息提取出来，那该多好。我试过，但这事需要更多的工作。
Brandon：还有活要干，但你觉得这条路能拿到那些信息？
Pushmeet：对。我觉得总有一天，可能有比我更厉害的人来试一把，然后我们就能往前走一步。
理解还是能造出来：费曼那句话在 AI 时代
Brandon：Sal，你怎么看？
Sal：这事挺有意思，因为这些模型确实很有用，但它解的并不是大多数人想解的那个问题。它解决的是一个非常具体的目的，当然你也可以拿它干别的，比如用它来设计新的蛋白质，而这本来并不一定是你一开始想做的事。
我打个比方，我们现在做的这些模型，就像一个人想搞懂自行车是怎么工作的，结果他在给车上的一根辐条建模。这些模型可以越做越好，但你真正需要做的是从辐条走到轮子，再走到整辆自行车，因为那才是大家想搞懂的东西。接着这个比方说，现在的情况像是大家想拿自行车的模型去设计皮卡上的一个零件。等我们把这些模型放到它们真正工作的那个生物学环境里去，我们就能在更大的尺度上学到更多相互作用。我觉得方向就在这儿。但我也同意，折叠模型还得继续做，因为它们只会越来越好。
Brandon：说到设计，费曼有句名言：我无法创造的东西，我就没有真正理解。现在这个世界是，你完全不用理解，也能很轻松地把东西造出来。那么一边是帮人理解的模型，一边是能一次性给你做出一个皮摩尔级结合物的神奇黑箱，你觉得理解这件事有多重要？
Sal：在 AI 出现之前很久，我们就在用神奇黑箱做设计了，从某种意义上说，那到现在也还是有用。但理解真的非常重要，这也是我琢磨 AI 时想得最多的几件事之一。这些模型有太多东西可以学。当智能越来越便宜、越来越唾手可得，你就可以拿它去学世界上越来越多的东西。但你怎么把知识从机器里拽出来，让我能看懂？也许这只是我自己的一种冷门的好奇心。我觉得要学的东西太多了。
Brandon：很多科学家是真的想把事情搞明白，终点对他们来说可能没那么重要。但我们在这儿是要解决转化医学这个问题的，对吧？
Sal：我觉得你越往里钻，就越能找到继续往前推的正确方式。有一件事我特别有感触：这些模型里的信息比我们知道的多得多。比如我们在模型的可解释性上做了很多工作，你能从里面挖出大量信息。大家都知道蛋白质语言模型在它的表征里学到了某种结构的概念，但我们还发现了关于功能和运动的信息。
就算是我们现在手上的这些模型，也还有一大堆东西没解锁。我们要提升它们的能力，搞懂这些就很重要。说到底，你把这么多信息压缩进一个模型，是期待里面能长出一个世界模型的。它是怎么干活的？它怎么设计出一个蛋白质？它把进化里的信息压缩进了这个模型。除了能产出对我们有用的东西，光看看里面有什么，就肯定有东西可学。
Brandon：Pushmeet，你怎么看？设计和理解，选哪个？
Pushmeet：我的看法不太一样，我认为某种程度的理解是必需的。我说说是什么程度的理解。AlphaFold 并不完美。当时那个测试集上，AlphaFold 2 的全局距离测试分数大概在九十。但就算它能到九十五，如果它的预测局部距离差异检验，也就是置信度指标，完全没有校准，谁敢信它？你想象一下，它神奇地给出了正确答案，还告诉你它非常有把握，结果你照着做了一年，最后发现全错了。不确定性度量的校准极其重要。
从这个意义上说，我们是理解 AlphaFold 2 的，我们在理解它的行为上进步很大。但这跟理解它内部是怎么算出答案的不一样。在这一点上我同意 Sal，可解释性问的是：它为什么能成？它为什么给出这个答案？从最高层面讲，AlphaFold 2 在行为和泛化能力上是可解释的，而我们在发布之前并没有把这些全搞清楚。我们把 AlphaFold 2 发布出来、公开了权重之后，大家发现它是个特别好的无序蛋白预测器，它能判断出蛋白质里哪些部分是无序的。这说明它有泛化能力。
但可解释性还有另一个问题：对谁可解释？如果你说的是对人这个理性系统可解释，受限于人脑的认知和算力，那 AlphaFold 2 不可解释。但如果你问的是，对一个更大、更复杂的模型来说，它内部是怎么运作的、是否可解释，那也许它是可解释的，只是我们看不懂。作为 AlphaFold 2 的使用者，我们确实需要知道它能干什么、不能干什么。搞清楚它的行为特征、长处和局限，极其重要。没有这些刻画，我们就不能随便用这些模型，否则它们不但帮不上忙，还会害了我们。
Brandon：所以你的观点是，严格意义上的可解释性并不是必需的，真正该花力气的是确保模型值得信任，让人类能据此做出可以行动的决策。
Pushmeet：没错。可解释性也是看谁在看，是谁在解释它？如果是一个人类科学家想解释模型是怎么做出预测的，那是一个问题；而把模型的激活层交给另一个大得多的 LLM，问它你能不能预测 AlphaFold 会怎么做，那是另一个问题。也许未来那些前沿模型真能预测出来，还能给出一套理论，说清 AlphaFold 2 是怎么理解、怎么得出结果的。
量化预测：临床上多久能看到 AI 的成果
Brandon：我们只剩两分钟提醒了，所以最后一个问题，两位都答一下。AI 在不久的将来真有可能让人类健康出现大幅改善。我喜欢量化预测，所以你们猜，还要多久我们才能在临床上看到 AI 的成果？Pushmeet，你先来？
Pushmeet：我觉得「在临床上看到 AI 的成果」这个问法本身就有问题。今天 AI 已经用在药物发现的每一个环节里了，从这个角度看，它早就到了。
但如果你问的是什么时候能看到时间线加速十倍甚至一百倍，那下一个问题就是：我们在加速什么？是先导化合物优化？是靶点发现？还是临床前或者毒理？
未来几年里——也正是今天宣布的这个项目极其重要的原因——我们得啃下生物学里一些硬骨头。只有到那时候，我们才能真正解锁那种彻底改变药物发现的加速。AI 会一直用在那些最终进临床的东西上，但更大的加速，只有在我们对生物学模型理解得更好之后才会被解锁，而这个项目要建的正是这种模型。
Brandon：好，谢了。Sal，能简短说一句吗？我们快没时间了。
Sal：回答这个问题，我特别想戴上我那顶生物黑客的帽子。关键是得想清楚，什么才叫把整个领域往前推。我们真正想看到的，是结果被改变。什么时候能有一种药完全由 AI 做出来？我不知道，这很难预测。但我确实觉得进展会来得非常快，因为这些工具已经在被用了。
回到你说的基础研究和基础理解，我职业生涯很早的时候在 Google 学到一件事：有时候换个问法更容易下手，别问怎么改进百分之十，去问要做到十倍提升需要什么。不是说十倍那条路更容易走，而是它能让你把视野放宽，看到以前根本没采用过的解法。你会回到第一性原理去问，这件事到底该怎么做，我们怎么才能真正把它推起来。百分之十和十倍，这两种思路都有价值，都应该做。
我很高兴 Biohub 有一个漂亮又高远的使命宣言：治愈、预防或管理所有疾病。要真想做这件事，你就必须搞清楚十倍的做法是什么。能有这样的机会去做，非常难得。
Brandon：太棒了，谢谢两位。谢谢你们坐在真正的热座上，非常有意思。
原视频：Why AlphaFold Didn't Solve Protein Folding — Pushmeet Kohli, Google DeepMind & Sal Candido, Biohub
https://www.youtube.com/watch?v=NufiHZfMwaw
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编译：磊哥Thomas