2026 年 5 月 13 日，FDA 药物审评与研究中心（CDER）旗下的制药质量办公室（OPQ）正式生效了修订版的政策与程序手册《基于临床相关性评估新药申请、仿制药申请及生物制品许可申请中杂质可接受标准》（MAPP 5017.2 Rev. 2）。
https://www.fda.gov/media/192485/download?attachment
本文将从学术与监管科学的视角，对该文件的法理依据、核心审评原则及产业合规要求进行深度剖析。
01
监管范式转移：从“工艺能力”到“临床相关性”
长期以来，制药界在确立原料药（DS）和制剂（DP）的杂质可接受标准时，往往过度依赖于生产工艺的历史数据与分析方法的精密度。
然而，MAPP 5017.2 Rev. 2 明确指出，杂质可接受标准的建立不应仅靠单一方法，而应基于“临床相关性（Clinical Relevance）”在个案基础上进行确立。
临床相关性的考量因素（Context of Use）
包括但不限于：
剂型
给药方案
给药途径与持续时间
临床适应症
目标患者群体（如儿科或老年人群）
这意味着，OPQ 的产品质量审评员在评估杂质限度时，将主要依据临床数据、非临床数据（如计算机模拟、体外及动物实验）、以及该杂质对患者安全性与有效性的潜在影响进行综合判定。
02
Rev. 2 版本的核心修订与政策演进
对比此前的版本，MAPP 5017.2 Rev. 2 在以下四个维度进行了显著的学术严谨性升级与规则细化：
总杂质限度的重构
新版明确规定，总杂质的可接受标准通常不应超过各个特定杂质（已知和未知）与“非特定杂质（Unspecified impurities）”可接受标准的总和。
这一修订堵住了过往在非特定杂质计算上的模糊地带。
药典标准的适用性约束
对于具备美国药典（USP）或其他药典专论的产品，若药典限度高于 ICH 资格确认阈值（Qualification Threshold），该限度不再被无条件接受。
新规强调，只有当药典限度符合基于已批准药物的“最大日剂量（MDD）”所推导的杂质限度时，方可被视为可接受。
亚硝胺杂质的控制框架
针对当前备受关注的亚硝胺杂质，修订版引入了针对“亚硝胺类原料药相关杂质（NDSRIs）”的监管路径。
对于缺乏致癌性和致突变性研究数据的 NDSRIs，允许申请人利用其结构特征，采用“预测致癌效价分类方法（Predicted carcinogenic potency categorization approach）”来生成推荐的可接受摄入量（AI）限值。
审评员权责的厘清
进一步明确了药物制剂质量审评员的责任，要求其评估与原料药相关的关键质量属性（CQAs），确保基于临床相关性和预期产品质量对制剂的 CQAs 进行恰当识别与充分控制。
03
基于 ICH 阈值的差异化要求
该文件将杂质的合规审评逻辑分为两大情形，并设定了严格的举证责任分配：
情形 1：
杂质限度 ≤ ICH Q3A(R2) / Q3B(R2) 资格确认阈值
通常情况下，若拟定的可接受标准不高于 ICH 规定的资格确认阈值，且缺乏其他需要降低限度的信息，该标准一般被认为是可接受的。
例外阻断机制
若该杂质属于已知的致突变结构类，或表现出异常强效的毒性、免疫学及药理学临床担忧，又或者药典规定的安全相关限度低于 ICH 阈值，则单纯依赖 ICH 阈值将不再充分。审评员需尽早介入，联合药理毒理学（Pharm/Tox）或临床药理学团队开展安全性评估。
情形 2：
杂质限度 > ICH 资格确认阈值
当拟定的杂质限度高于资格确认阈值时，申请人必须提供严密的论证体系，审评员将重点考察以下支持性证据：
代谢物豁免
数据证明该杂质属于显著的人类代谢物（由药理毒理及临床药理团队判定）。
实质等同性对比
对于 ANDA 或 505(b)(2) NDA 产品，可通过使用相同且经验证的分析方法，将拟定产品与参比制剂（RLD）进行并排（Side-by-side）的比较杂质分析，且建议在多个批次上进行。若拟定杂质高于 RLD，必须提交包含风险评估在内的科学依据。
最大日剂量（MDD）匹配
如前所述，基于药典标准的限度必须与具有相同最大日剂量的已批准产品相匹配。
04
复杂制品与生物制品的风险评估体系
对于被排除在 ICH Q3A/Q3B 之外的复杂产品（如生物制品、多肽、寡核苷酸、半合成及发酵产品），MAPP 5017.2 Rev. 2 构建了一套更为系统化的风险评估范式。
由于生物制品（BLAs）的分析技术可能无法对杂质进行彻底表征，或者某种杂质（如游离蛋白或游离毒素）实际上是其他潜在临床相关杂质的“替代标志物（Surrogate）”，这种情况下存在高度的认知不确定性。为此，FDA 提出：
不确定性的管理
风险评估必须将“不确定性”纳入考量模型，遵循 ICH Q9(R1) 的原则，综合评估杂质对活性、药代动力学/药效学（PK/PD）、安全性及免疫原性的影响。
免疫原性风险
某些杂质可能增加不良免疫原性的风险。必须采用多学科方法（临床、药理毒理、质量审评）进行评估，并遵循《治疗性蛋白质产品的免疫原性评估》等相关指南。
抗体偶联药物（ADC）等组合产品
对于生物-药物组合产品中的化学药物部分，应继续遵循适用于 NDA/ANDA 的化学杂质控制原则。
BioLanding 介绍
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