近日，Alphabet 旗下的人工智能药物发现公司 Isomorphic Labs 与 Google 旗下的 DeepMind 共同宣布，推出了新一代 AI 生物分子结构模型 AlphaFold 3。与其他 AI 蛋白结构预测模型不同，AlphaFold 3 不仅能预测多种蛋白质、DNA、RNA 以及小分子配体之间的交互作用，还能预测翻译后修饰（PTM）和离子对这些分子系统结构的影响。根据官方新闻稿，AlphaFold 3 具有原子级的结构精准度，可以提高针对难以靶向的药物靶点的设计精确性，预计将为未来的药物发现开启新的篇章。相关的研究论文已在顶级科研杂志《自然》上发表。

AlphaFold 3 是在 AlphaFold 2 蛋白质结构预测模型的基础上发展而来的。AlphaFold 2 在 2020 年推出时，因其能够基于氨基酸序列精确预测蛋白质的三维结构而引起科学界的广泛关注，其准确度可与传统实验技术相媲美，被认为解决了生物学领域长达50年的重大挑战。AlphaFold 3 进一步扩展了这一模型的能力，允许科学家输入一个生物分子复合体的描述，并能在几秒钟内提供该复合体的精确三维结构预测。这些生物分子系统可以包括多种蛋白质、核酸（DNA 和 RNA）、小分子配体和离子。

AlphaFold 3 使用基于定制化 Transformer 架构的神经网络，结合扩散模型来生成输入系统中每个原子的位置。该模型基于蛋白质数据库（PDB）中的广泛分子结构数据进行训练，覆盖了99%以上已知的生物分子复合体。PDB 收录了使用各种方法（如 X 射线晶体学和冷冻电子显微镜）测量得到的蛋白质及其他分子的结构信息。与先前的模型相比，AlphaFold 3 在预测蛋白质-配体、蛋白质-核酸相互作用以及抗体-抗原的结构时显示出显著提高的准确性，并且其预测能力和准确性已在包括许多新系统和分子界面的广泛测试中得到验证。

在研究免疫检查点蛋白TIM3的例子中，科研团队成功设计并发现了一些能够与TIM3高亲和力结合的小分子。他们通过实验方法解析了三种TIM3蛋白与这些配体结合的晶体结构，目的是为了更好地理解其结构与功能之间的关系。值得注意的是，由于这些TIM3的小分子结合晶体结构在实验之前并未被记录在蛋白质数据库（PDB）中，这些结构数据并没有被包括在AlphaFold 3的训练数据集中。此外，研究人员还发现这些配体与TIM3结合的位置是一个之前未知的新口袋，这一发现为进一步的药物开发提供了新的靶点。

▲AlphaFold 3预测的分子复合物由酶蛋白7BBV（蓝色）、离子（黄色球体）和单糖（黄色）组成，以及真实结构（灰色）图

接下来，研究人员将TIM3蛋白的原始序列和与之结合的每个小分子的SMILES信息输入到AlphaFold 3中进行分析。在此过程中，他们没有提供任何关于蛋白质的结构或结合口袋的额外信息。SMILES（简化分子输入线索规范）是一种化学符号系统，它允许科学家以计算机可识别的方式表示化学结构。结果显示，AlphaFold 3对TIM3-配体复合物的结构预测与实验所得结果高度一致，甚至能够识别出实验中观察到的结合口袋。更为重要的是，AlphaFold 3预测出的结合模式几乎与实验中的晶体结构完全吻合，而未与配体结合时预测出的结构则展现了一种扁平且开放的口袋构象。这表明AlphaFold 3能够根据是否存在其他分子，灵活地调整蛋白质的结构预测，反映出其在模拟生物分子交互作用方面的先进性和适应性。

AlphaFold 3 已被认为是一项重大突破，尤其是在模拟多种分子间相互作用的能力上。哈佛医学院的生物医学信息学助理教授Marinka Zitnik博士指出，这种能力是众多药物研发项目的核心，特别是在精确确定药物靶点的过程中。尽管Zitnik博士并未参与AlphaFold 3的测试与开发，她对其潜力给予了高度评价。

此外，Isomorphic Labs 的药物发现团队已经在利用 AlphaFold 3 进行基于结构的药物设计。Isomorphic Labs 也与两家大型制药公司——礼来公司和诺华公司开展了药物研发合作。科学界的其他成员也可以通过 DeepMind 开发的免费研究工具 AlphaFold Server 使用 AlphaFold 3 模型，进行他们所关心的分子序列的结构预测。这种开放的访问方式极大地促进了学术界与工业界在生物医学研究和药物开发方面的合作。

尽管 AlphaFold 3 引入了诸多创新和突破，但正如伯克利实验室生物科学副主任 Paul D. Adams 博士所指出，这一模型还面临一些挑战和局限性。AlphaFold 3 与其他生成式 AI 模型一样，可能会受到训练数据（即蛋白质数据库 PDB 中的数据）的限制，表现出“幻想”或偏见现象。此外，Adams 博士强调，由于 AlphaFold 3 主要生成静态的蛋白质结构图像，它无法完全解决生物学中关于蛋白质动态行为和多态性的复杂问题。蛋白质在生物体内的功能往往依赖于其在不同条件下的动态变化和多种构象状态，这是当前技术尚未完全克服的挑战。

尽管存在这些挑战，AlphaFold 3 的推出无疑为科学界和生物医药产业的发展带来了深远的影响，特别是在加速新药开发和疾病治疗策略的探索方面。未来，我们可以期待更多的研究和技术进步，以克服这些挑战，充分发挥 AlphaFold 3 在生物医学领域的潜力。让我们拭目以待，看看这一预测模型将如何继续推动科学进步，改善人类健康。

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