10月2日，AI 制药公司 Xaira Therapeutics 公布了一组数字：182 个 AI 从零设计的抗体序列，3 周湿实验，直接筛出一个"能成药"的分子。数字看着不大，但速度反常：从 DNA 合成到临床前先导分子，全程 7 周。
抗体发现的旧流程里，这件事的计量单位是"年"。先免疫动物或筛文库拿命中分子，再做人源化、亲和力成熟、可开发性优化，每一步都以月计。能结合靶点的分子好找，能一路走到临床的分子难寻。但 Xaira 这次声称：模型一次设计，直接到位。
10 亿美元押注的公司，交卷了
Xaira 2024 年 4 月才浮出水面，带着超过 10 亿美元的承诺资本出场，是 ARCH Venture Partners 历史上最大的一笔初始投资。CEO 是基因泰克前首席科学官、斯坦福前校长 Marc Tessier-Lavigne，联合创始人是蛋白质设计泰斗 David Baker。但比钱更关键的是人：RFdiffusion 和 RFantibody 的作者们，如今都在这家公司。
这条技术线的上一座里程碑，是 2025 年 11 月发表的 RFantibody（Nature 649, 183-193）：首次证明 AI 能针对指定表位从零设计抗体。但那篇论文里，初始设计亲和力只有几十到几百 nM，要靠 OrthoRep 亲和力成熟才推到个位数 nM。能结合只是入场券，X-Design Vega 这次要回答的问题更狠：能不能直接设计出可以往临床推的分子？
"能成药"是一道五合一的门槛
Xaira 在今年 6 月的前一篇博客里立过一个标准，叫"可推进结合子"（progressable binder）：候选分子要按顺序回答三个问题——是真结合吗？像药吗？能撑起一个治疗项目吗？打个比方：海选晋级只说明唱得好，但能不能出道，还要看体检、合约和市场。
从命中到先导的四级漏斗：Xaira 的"可推进结合子"标准（图源：Xaira 官方博客）
但难的是这些属性互相打架。就拿"像人"和"稳定"来说：Xaira 自己的数据显示，人源评分高的天然 VHH，热稳定通过率从 41% 掉到 20%——越像人，越容易散架。Vega 的解法是把人源性、效力、选择性、交叉反应、可开发性放进同一个优化目标，再用专有数据对齐。结果是同时满足全部可开发性标准的人源样 VHH 比例，从 22% 拉到 66%，是基线模型的 3 倍。
六项可开发性检测中，Vega（青）对人源样 VHH 的通过率全面超过基线模型（深蓝），六项全过的比例从 22% 升至 66%（图源：Xaira 官方博客）
3 周，182 个序列，一个可推进分子
第一个案例 XA-1 是 Xaira 肿瘤管线的头号项目，要求苛刻：结合一个精度受限的表位、避开同家族其他成员、与模式动物同源蛋白交叉反应，亲和力还得落在指定窗口。Vega 零样本（zero-shot）设计了 182 个 VHH 序列——没用过这个靶点的任何历史数据，但直接迎战全部要求。
湿实验结果：初筛 25 个命中，但完整质控后只剩 18 个确认结合（结合率 10%），其中 9 个拿到高质量动力学曲线。最佳分子对人源靶点 KD 17 nM，对食蟹猴同源蛋白 83 nM，可开发性检测全部通过——表达量 78 µg/mL，热变性温度 76.9°C。
XA-1 最佳分子的 SPR 动力学（人源 KD 17 nM、食蟹猴 83 nM）与可开发性面板，全部指标通过（图源：Xaira 官方博客）
速度是另一个看点。设计提交后第 2 周确认结合，第 3 周拿到可推进分子，第 7 周完成一轮优化得到临床前先导。传统流程里，光 hit-to-lead 加人源化就要数月。但要泼一盆冷水：这场闪电战有前提——抗原试剂提前备好，表位提前锁定。
XA-1 从设计提交到临床前先导分子的 7 周时间线（图源：Xaira 官方博客）
传统方法先输了一阵
第二个案例 XA-4 才是真正的硬仗。这是一个 GPCR：翻译后修饰多、胞外区小且柔软、表位与功能的关系不清，但最要命的是，还没有现成的广谱拮抗抗体。Xaira 先用传统方法硬攻过：两轮天然 VHH 文库筛选、四轮淘选，富集到的"命中"克隆表达后全部不结合；羊驼免疫，同样颗粒无收。
传统文库筛选的 11 个克隆全部不结合（左），X-Design 的 92 个分子中 7 个确认结合（右）（图源：Xaira 官方博客）
表位不清楚，但 Vega 的打法是"不猜"：同时建模多个候选表位和构象，一次性设计 6 万个 VHH 组成文库——像开锁匠不知道锁芯结构，就造一大串钥匙一起试。纳米盘淘选后挑出 92 个富集分子，流式验证 7 个结合，功能实验确认 6 个抑制剂。
但最好的分子一路通关：最大抑制率超过 96%，IC50 183 nM；细胞结合 EC50 32 nM；人、食蟹猴、小鼠三个物种交叉反应；可开发性全部达标。在传统方法全军覆没的靶点上，一次设计拿到 6 个确认抑制剂。这个分子已进入先导优化阶段。
最佳分子在 β-arrestin 实验中完全拮抗 XA-4，IC50 为 183 nM（图源：Xaira 官方博客）
细胞结合 EC50 31.96 nM（左），对人、食蟹猴、小鼠同源蛋白均交叉反应（右）（图源：Xaira 官方博客）
XA-4 先导分子的可开发性面板：表达、人源评分、热稳定、低多反应性全部通过（图源：Xaira 官方博客）
命中率还是问题吗？
在结构已知的"简单" GPCR 上，数字更夸张：CXCR4 和 APJ 各设计 91 个，命中率分别 35% 和 29%；最佳分子 EC50 为 12.8 nM 和 8.4 nM，与阳性对照的 8.6 nM 和 8.8 nM 基本打平。但这两个靶点本来就有清晰表位，只能算热身——真正的考题是 XA-4。
CXCR4 与 APJ 两个 GPCR 各 91 个设计的流式筛选结果，命中率 35% 与 29%（图源：Xaira 官方博客）
离"药"还有多远
需要交代的局限不少，但最要紧的是两条。所有数据来自 Xaira 自报，未经同行评审；XA-1 和 XA-4 都是匿名代号，外界无法独立复核。"可推进"只是富集过滤器，离临床保证还很远——Xaira 自己也承认，拿到可推进抗体"并不保证最终成功"。
更大的悬念在后面：X-Design 的系统性评估还没发布，这次只是两个案例。但如果管线可以按靶点的治疗价值来选、不用再管靶点好不好做，制药公司选项目的逻辑将被改写。David Baker 的话可以作为注脚："几十年来，一些驱动疾病的蛋白质一直是抗体药物的禁区。X-Design 表明，AI 开始能从零设计出瞄准这些靶点的抗体。"
David Baker 对本次发布的评价（图源：Xaira 官方博客）
