上海交通大学医学院始终将自身发展融入国家战略大局，锚定"四个面向"，以问题为牵引、以重大任务为抓手，有组织地推进科研攻关，整合优势资源聚力突破原创性、引领性科技难题，不断提升科技创新整体效能。近来，附属医院多项研究成果相继亮相国际高水平学术期刊，生动彰显了医学院在守护人民生命健康、助推医学科技进步中澎湃的创新活力与强劲动能。
近期，附属瑞金医院徐华强教授/吴灿荣副研究员团队在《自然》杂志发表题名为“Primate-specific regulation of the human glycosphingolipid gatekeeper UGCG”——人源糖鞘脂“看门酶”UGCG的灵长类特异性调控的研究论文。首次拍下这道“闸门”工作时的分子照片，还发现一个只有灵长类（包括人类）才有的精巧“开关”。该研究也是课题组2026年发表的第三篇Nature研究论文。
我们的身体由数十万亿个细胞组成，每个细胞的最外层是一层薄薄的“细胞膜”，就像给细胞穿上的一件外衣。这件外衣并非光板一块，上面镶嵌着各种分子，其中一大类就是“糖鞘脂”（glycosphingolipids）。可以把它们想象成外衣上五颜六色的徽章和标签：不同细胞挂着不同标签，靠这些标签互相辨认、“握手”、传递消息。它们参与细胞的识别与黏附、信号传导，以及神经系统和免疫系统的正常运作。
人体内的糖鞘脂多达400余种，结构千变万化，但都以同一种叫“神经酰胺”（ceramide）的分子作为“骨架”，再像搭积木一样接上不同的糖，一步步变化出来。一旦这套“标签系统”出了乱子，就可能引发疾病——糖鞘脂代谢异常与多种人类疾病相关，包括戈谢病、法布里病、泰-萨克斯病等“溶酶体贮积病”，也与帕金森病等神经退行性疾病、代谢性疾病和肿瘤密切相关。
UGCG扼守着整条生产线的唯一入口。对某些因糖鞘脂“堆积”致病的患者，抑制UGCG、从源头减少产量就能缓解病情，这类“底物减少疗法”已有多个药物获批或进入临床试验。
UGCG如此重要，科学家却长期看不清它怎么干活。它个头不大，嵌在膜里，很难研究。更棘手的是，两种原料“性格”完全相反：一种溶于水，待在细胞质；另一种是油性的，藏在膜中。怎么把两种“井水不犯河水”的分子凑到一起？一直没有答案。这一次，团队借助“冷冻电镜”技术等手段，捕捉到人源UGCG在8种工作状态下的高分辨率结构，系统回答了上述问题（图1）。
难题一：水里和油里的原料怎样相遇？结构显示，UGCG用几段跨膜螺旋锚定在膜上，催化中心恰好停在细胞质和膜的交界处，由此形成两条进料通道：水溶性的UDP-葡萄糖从细胞质一侧进入亲水口袋，油性的神经酰胺从膜内侧“横向”滑入疏水通道，两条通道在催化中心汇合，完成“空间对接”。
难题二：“化学搬运”到底靠不靠金属离子？很多同类酶需要镁、锰等离子“搭桥”，UGCG却不走这条路，即便在含镁环境里也找不到任何金属。它靠三个带正电的精氨酸残基，像“正电摇篮”一样兜住带负电的磷酸基团，由关键残基D236“激活”神经酰胺。实验证实，加不加金属，效率都差不多。
难题三：细胞膜本身也会“插一脚”？既然UGCG就住在膜里，那么周围的“油脂邻居”会不会影响它干活？研究者发现，一种叫磷脂酰丝氨酸（PS）的膜脂能明显改变UGCG的活性，它会挤进神经酰胺本该走的通道，形成“占着位置却不干活”的状态，像踩了一脚“刹车”。对这类“住在膜里”的酶来说，局部膜脂成分可能就在调节糖鞘脂合成速度。
在高度保守的核心机制之外，研究还带来惊喜：一个具有物种特异性的调控元件。催化口袋附近有个叫Y196的残基，会随工作状态“翻转”：糖原料结合时它翘起来、部分挡住通道；脂原料结合时又转下去、让出空间，像一道会开合的“门闩”。
更有意思的是进化线索。哺乳动物演化中，这个位点从较小的丝氨酸逐渐变成较大的酪氨酸，并在灵长类中稳定保留。实验显示，把人的Y196换回丝氨酸，酶反而对神经酰胺更“亲和”、反应更快，说明这道“门闩”平时起着“限流”的作用（图2）。
需要澄清的是，“灵长类特有调控”不是说灵长类用了不同的合成路线，核心催化化学各物种都一样。它指的是一种更精细的进化调控：在不改变基本反应的前提下，灵长类靠这一个残基的差异，微调了口袋的形状和酶的工作节奏。
UGCG不但是研究对象，也是经临床验证的药物靶点。团队解析了它与多种代表性抑制剂结合的结构，发现这些药都能减少产物生成，但“下手”位置不同：依利格鲁司他和ibiglustat主要堵住神经酰胺进入的疏水通道，米格鲁特则结合在更靠近糖的一侧。这对新药设计很有意义。过去开发这类抑制剂主要靠大量筛选和试错；如今有了高分辨率“药物—酶”结构，可以直接比较不同药物的结合方式，设计出药代动力学、组织分布和适应证各不相同的新药。
综合所有状态的结构和实验，研究者提出了UGCG完整“工作循环”的模型（图3）。从数百种复杂糖鞘脂往回追溯，合成最终都汇聚到UGCG催化的这一步“起点反应”。这项研究第一次为UGCG搭起完整的结构与机制框架，也把糖鞘脂合成、膜脂环境、进化调控和药物作用机制统一到同一个分子体系里，为理解人体糖鞘脂“稳态”、以及针对相关疾病开发更精准的干预手段，打下了新的基础。
近期，附属仁济医院风湿科吕良敬团队在国际顶级医学期刊《英国医学杂志》（The British Medical Journal，The BMJ）发表了一篇临床案例报告，揭示了一种以“怕冷”为突出表现的罕见病——冷凝集素病（Cold Agglutinin Disease, CAD），为临床医生识别、管理该疾病提供了重要参考。
本次发表的病例报告题为《Painful cyanosis on ears and nose》，记录了一名70多岁男性患者的诊疗全过程。该患者有长达6年“遇冷诱发的疼痛性发绀”的发病史：一旦接触低温，耳朵、鼻子就会出现疼痛性发紫，手部和腿部则出现网状青斑；回到温暖环境数分钟，皮肤颜色即可恢复如常。此外，患者还注意到，在天气寒冷的时候，尿液颜色会加深。
经系列实验室检查，患者存在轻度溶血性贫血，表现为血红蛋白轻度降低，伴随着网织红细胞升高，间接胆红素升高，乳酸脱氢酶升高。室温下的外周血涂片发现红细胞凝集现象。直接抗球蛋白试验（Coombs试验）在37°C下呈C3d强阳性，而IgG为阴性。冷凝集素抗体在4°C下呈阳性。这些结果高度指向冷凝集素病，即体内冷反应性自身抗体，即冷凝集素在低温下与肢端红细胞结合，导致红细胞凝集，以及补体介导的溶血。
团队进一步完成鉴别诊断，患者的冷球蛋白检测结果为阴性，排除冷球蛋白血症。同时，通过系统性血清学与影像学检查，排除了支原体肺炎、EB病毒感染及恶性肿瘤等可能继发冷凝集素综合征的因素。
该患者最终诊断为原发性冷凝集素病。据介绍，这是一种罕见的自身免疫性溶血性贫血，患病率约为16/ 1,000,000，中位发病年龄约为67岁。疾病发病机制为人体产生冷反应性自身抗体，低温条件下抗体结合肢端红细胞，造成红细胞凝集，诱发补体介导溶血，典型特征就是遇冷后肢端发绀合并溶血性贫血。
临床上该病治疗分为两大方向：避寒、控制溶血。规避寒冷是基础核心手段，做好防寒保暖能够显著减轻症状；针对贫血严重或症状频发的患者，则可使用利妥昔单抗等药物控制溶血，开展针对性药物干预。
此次病例成果登上国际顶刊，体现仁济医院风湿科在罕见病领域的临床积累与诊疗水平，也为全球临床医师识别这类容易被忽视的“怕冷”类罕见病，提供真实完整的临床实战案例。
近期，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项由上海交通大学医学院附属新华医院/上海市小儿消化与营养重点实验室蔡威团队的王阳副研究员领衔的重磅研究，该研究联合华中科技大学郝兴杰、中国医科大学附属盛京医院杨中华、以及美国麻省总院Allan Goldstein等多个团队。
研究基于机器学习系统，融合中国南北方人群的遗传信息与人口统计学数据，通过构建AI生成数字化标记物，首次在全球范围内实现了对先天性巨结肠（Hirschsprung disease，HSCR）患病风险的智能化识别与量化评估，有望为先天性巨结肠患者的早期风险评估与临床决策提供全新的数字化解决方案。
先天性巨结肠是一类可危及生命的复杂疾病，全球新生儿发病率约为1/5000。然而，基于已知风险因素来检测和预测先天性巨结肠风险是一直以来亟待解决的世界性难题。
研究发现，AI生成评分可有效量化先天性巨结肠风险，并作为该疾病的数字化标记物。HSCR病例组的AI生成评分的中位数和均值均显著高于对照组。值得注意的是，男性的AI生成评分均值要高于女性；而AI生成评分均值在短段型HSCR患者与对照组之间的差异最为显著。在中国南北方人群中，AI生成评分均与PRS（polygenic risk score）相关联。
AI生成评分作为一种由机器学习系统构建的HSCR数字化指标，能够有效反映PRS所提示的遗传风险，并且随着HSCR风险增加而呈现数量上的递增趋势。将遗传风险因素纳入该系统后，其对HSCR风险评估的预测性能显著提升。研究人员指出，该系统不仅能够对疾病风险进行分层，而且该AI生成评分未来可能成为一种可用于临床的数字化标记物。
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