2014年诺贝尔化学奖得主、加州大学伯克利分校教授Eric Betzig近期在播客访谈中发表了一系列极具争议的观点。他直言生物学教科书中的多数内容仅为“幻觉”，并预言单纯依赖AlphaFold开发新药的药企将在五年内倒闭。Betzig甚至表示，若学术界削减95%的规模，世界将毫无察觉。
尽管言辞激烈，Betzig的观点背后蕴含着对科研体制、AI制药局限性及活细胞成像技术的深刻洞察。他试图探讨在论文、基金和奖项驱动下，科学探索的真实空间还剩多少。
AlphaFold制药困局：静态结构无法捕捉生命动态
Betzig指出，加州湾区一批试图仅凭AlphaFold预测的蛋白质结构进行药物研发的公司，若不引入更多生物学信息，将在五年内走向绝路。他认为，静态结构在创造生命的动态复杂系统中占比极小。
他引用前默克研究负责人Roger Perlmutter的观点称，药物发现往往带有运气成分，因为人类尚未真正理解细胞这一复杂动态系统。生命涉及从单分子运动到生物圈的多层级涌现，仅聚焦分子层面限制了药物的有效性。
为解决这一问题，Betzig提出需关注活细胞的动态和多尺度特性，涵盖空间（XYZ）、时间（T）及分子种类或光谱通道五个维度。目前顶尖显微镜每周产生PB级5D体素数据，但因缺乏有效的分析工具，大量数据处于闲置状态。
他建议的技术路径包括：
- 利用格子光片显微术，以基因高度同源的斑马鱼为模型，采集活体多尺度5D数据；
- 开发原生4D/5D视觉Transformer，通过自监督学习减少人工标注依赖；
- 建立对话式生物学助手，通过自然语言调用动态实验数据；
- 构建基于斑马鱼的全器官尺度CRO测试平台，在药物进入一期临床前观察整体毒副作用和脱靶效应。
图 | Betzig在本次访谈中的画面（来源：YouTube）
细胞内部的真实图景：远超教科书的复杂性
Betzig批评生物学教科书将细胞描绘为空旷空间是严重误导。实际上，细胞内部拥挤不堪，包含数百亿个蛋白质、糖类和脂质分子以及大量代谢物，其复杂程度堪称已知宇宙之最。他认为，人类对中子星内部的了解甚至多于对细胞内部的理解。
他指出，当前生物学和制药业受限于生物化学、分子生物学和结构生物学这三种还原论工具。这些方法将细胞拆解碎片后推测其组合方式，导致研究人员对细胞的化学计量比、空间排布及动态过程缺乏直接认知。这种推论如同通过一堆随机零件反向推导内燃机原理，难度极大且充满偏差，这也是进入一期临床试验的药物仅有9%能通过三期试验的主要原因。
非典型诺奖之路：从失业家庭主夫到客厅实验室
Betzig的科研生涯极具传奇色彩。获得康奈尔大学应用物理学博士学位并加入贝尔实验室后，因厌恶学术界的追热点现象，他曾退出科学界成为全职家庭主夫。在此期间，他提出了单分子高精度定位与多维判别结合的概念，发表了后来成为诺奖核心依据的单人论文。
随后，他在父亲的汽车机床公司工作六年，开发了高性能FAST机床技术，虽商业上未获成功，但展现了其工程能力。第二次离开职场后，受绿荧光蛋白技术启发，他与好友Harold Hess在机场构思出光激活定位显微镜技术。两人各出资5万美元，在客厅利用二手部件组装出首台原型机，并最终在国立研究院完成验证，这一突破助其斩获2014年诺贝尔化学奖。
图 | 1993年Betzig在贝尔实验室（来源：资料图）
重构科研范式：资助人才而非项目
基于自身经历，Betzig对现行科研体制提出尖锐批评。他认为同行评审导致思维趋同，抑制冒险精神；基金申请要求预先规划成果，违背科学探索本质，迫使科学家追逐热点而非解决硬核问题。
他理想的科研范式包括：
- 资助人而非项目：为顶尖人才提供长期稳定资金，免除繁琐KPI考核；
- 扁平化团队：组建2-5人的小型精英团队，避免庞大的“金字塔帝国”；
- 物理空间碰撞：效仿贝尔实验室设计，促进跨学科交流；
- 问题导向：以解决实际问题为核心，而非以发表论文为目的。
Betzig表示，自己从未写过基金申请，未来也不会写。他目前正在建立“细胞观测站”，试图重现贝尔实验室的创新氛围。他建议年轻学者若寻求此类环境，可考虑加入SpaceSpace，称其为“新的贝尔实验室”。
在他看来，生物学仍处于“燃素时代”，人类自以为知的许多内容实则错误。科学进步的前提，在于敢于承认无知，并从观察和理解开始，回归解决真正问题的本源。
参考资料：
访谈原文 https://www.youtube.com/watch?app=desktop&v=RUB37QhWNkw
https://www.nature.com/articles/s41377-023-01205-3
注：封面/首图由AI辅助生成