胰腺癌（PDAC）5 年生存率 8%，对几乎所有免疫治疗耐药——检查点抑制剂在这里几乎全线失效。KRAS 抑制剂能快速缩小肿瘤，但耐药复发几乎必然。
Dana-Farber 癌症研究所 Stephanie Dougan 组联合 David Baker（蛋白设计）在 Cell 发表的工作给出了破局方案：一个 de novo 设计的 IL-21 模拟物（21h10） 与 KRAS 抑制剂联用，让胰腺癌小鼠获得持久缓解——而且机制颠覆认知：靠的是 CD4 T 细胞，不是传统免疫治疗仰仗的 CD8。
图1｜21h10 将 KRAS 抑制的短暂应答转化为持久缓解：A–C，微小残留病模型中筛选多种免疫疗法（检查点抑制剂、TLR7 激动剂、Neo2/15、21h10 等），仅 21h10 联用组 9 只小鼠 7 只在第 90 天无瘤；D，停药 100 天后清除 T/NK 细胞并阻断 IFN-γ，小鼠至 250 天仍无瘤（彻底清除而非平衡）；K，肺癌模型中 21h10+adagrasib 组 100% 持久缓解
团队先建了一个微小残留病模型：原位接种 KRAS^G12D 胰腺癌细胞 → MRTX1133 给药 17 天（肿瘤超声不可见，但残留细胞仍在）→ 再测试各种免疫组合能不能防复发。
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| MRTX + 21h10 |
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三组关键验证：① 停药 100 天后强制清除 T/NK 细胞 + 阻断 IFN-γ，小鼠到 250 天仍无瘤——肿瘤被彻底清除，不是免疫平衡态；② 对 MRTX 耐药的 YAP 扩增肿瘤，联用 21h10 仍有 70% 持久缓解；③ 肺癌模型（KRAS^G12C + adagrasib）里，联用组 100% 持久缓解。
21h10 是从头设计的人鼠交叉反应细胞因子模拟物：二聚化 IL21R 与 γc 链，经 STAT3/STAT1/STAT5 信号传导。体外信号与天然 IL-21 相似，但稳定性大幅增强——体内信号持续时间更长，且更便于做肿瘤靶向工程改造。Il21r 敲除小鼠完全不应答，确认走 IL-21 受体；21h10 单药也优于天然 IL-21。
图2｜CD4 T 细胞与 cDC2 是疗效必需：A–B，清除 CD4（而非 CD8）消除联用疗效；C–E，cDC2 缺陷（Δ1+2+3）小鼠疗效消失且毒性加重，cDC1 缺陷（Batf3⁻ᐟ⁻）小鼠照常获益；F–H，肿瘤细胞敲除 β2m（失去 MHC-I）或 Ciita（失去 MHC-II）均不影响疗效——CD4/CD8 对肿瘤细胞的直接识别都非必需
一系列遗传学清除实验环环相扣：
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清除 CD4 → 疗效消失；清除 CD8 → 疗效不变； - cDC2 缺陷
（无法启动 CD4 应答）→ 疗效消失；cDC1 缺陷（无法启动 CD8 应答）→ 照常缓解； -
肿瘤细胞敲掉 MHC-I 或 MHC-II → 疗效不受影响——T 细胞不需要直接识别肿瘤细胞。
这与主流免疫治疗逻辑（CD8 直接杀伤 MHC-I 呈递抗原的肿瘤细胞）完全相反。
图3｜IFN-γ 从 CD4 T 细胞作用于巨噬细胞诱导肿瘤清除：A，T-bet 缺陷（Th1 发育受损）无疗效；C，IFN-γ 敲除无疗效；D–F，IFN-γ 受体敲除小鼠中巨噬细胞激活标志消失；G，巨噬细胞特异性敲除 Ifngr1 消除疗效；I–J，21h10 处理的 CD4 T 细胞上清使巨噬细胞吞噬肿瘤细胞
单细胞测序显示联用组肿瘤内 CD4 T 细胞显著偏向 Th1 极化、寡克隆扩增、产生 IFN-γ，Treg 减少。杀伤链条：
cDC2 呈递肿瘤抗原 → CD4 T 细胞 Th1 极化 → 分泌 IFN-γ → 作用于巨噬细胞（IFN-γR）→ 巨噬细胞吞噬肿瘤细胞
证据闭环：IFN-γ 敲除、T-bet 敲除、巨噬细胞特异性 Ifngr1 敲除——任何一个环节断掉，疗效都消失。体外实验直接演示：21h10 处理的 CD4 T 细胞上清，让巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬显著增强。
图4｜人胰腺癌 CD4 T 细胞响应 21h10 产生 IFN-γ：A，15 例初治患者外周血 CD4 T 细胞体外加 21h10 → IFN-γ 显著升高；B–C，人 PDAC 单细胞数据中 IL21R 主要表达于 T 细胞；D–G，8 例手术标本的肿瘤浸润淋巴细胞体外培养，21h10 组 IFNG 表达与信号显著高于灭活对照 21AT36
小鼠数据能不能翻译到人？三组人体数据：
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15 例初治 PDAC 患者外周血 CD4 T 细胞，体外加 21h10 → IFN-γ 显著升高； -
人 PDAC 单细胞数据库：IL21R 主要表达在 T 细胞（与小鼠一致）； -
8 例手术切除标本的肿瘤浸润淋巴细胞体外培养：21h10 组 IFNG 表达显著高于灭活对照蛋白。
胰腺癌免疫治疗的既往思路是“激活 CD8”，但 CD8 在 PDAC 里并不缺、也不钝——缺的是能持续清除肿瘤的免疫机制。这篇工作的三点启示：
- CD4-巨噬细胞轴
是被低估的抗肿瘤通路——不依赖 MHC-I（很多胰腺癌 MHC-I 低表达），靠吞噬而非直接杀伤； - AI 设计蛋白进入治疗组合
：21h10 超稳定、可工程化（加肿瘤靶向域、条件激活），天然细胞因子做不到； - 时机协同
：KRAS 抑制既减瘤又解除 GM-CSF 等免疫抑制，为 CD4 应答创造窗口——这是化疗做不到的。
作者也列了现实问题：21h10 主要副作用是胰腺炎（TNF 阻断可缓解且不影响疗效）；de novo 蛋白的抗药物抗体风险（小鼠中非中和性，人待验证）；小鼠数据到临床还有距离。
Qiang L., Hoffman M.T., Dougan S.K., Baker D. 等. CD4 T cells convert transient responses to KRAS inhibition to durable remissions in pancreatic cancer