2026年8月26日，美国FDA批准Revolution Medicines研发的daraxonrasib（商品名RASONQUE™）上市，用于治疗既往接受过至少一种全身治疗，或不适合多药联合全身治疗的转移性胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）成人患者。[1]
Daraxonrasib是全球首款获得FDA批准的RAS(ON)抑制剂。它把直接RAS抑制从单一突变亚型推进到更广的分子人群。其三元复合物机制可识别多种处于活化状态的RAS变体；[2]随机Ⅲ期研究则显示，这一机制在既往治疗的转移性PDAC患者中能够转化为生存获益。[3]
胰腺癌为什么一直等不到有效的RAS药物
据IARC最新发布的GLOBOCAN 2024估计，2024年全球胰腺癌新发约53.2万例、死亡约49.1万例。[4] 中国方面，目前可引用的最新全国性癌症登记估计仍对应2022年：新发约11.9万例、死亡约10.6万例；[5]新发与死亡病例数高度接近，直观反映了胰腺癌预后仍然严峻。
胰腺癌早期症状不典型，不少患者确诊时已失去根治性切除机会。进入转移阶段后，FOLFIRINOX、NALIRIFOX以及吉西他滨联合白蛋白紫杉醇等方案仍是系统治疗基础，方案选择需要同时考虑疗效、毒性和患者体能状态。奥拉帕利维持治疗、NTRK融合靶向治疗及MSI-H/dMMR相关免疫治疗依赖特定生物标志物，能够覆盖的患者有限，一线治疗失败后的有效选择仍显不足。[6,7]
在胰腺恶性肿瘤中，PDAC约占90%，是临床最主要的病理类型。[6]PDAC具有明确的分子驱动特征：约90%的病例可检出KRAS突变，常见亚型包括G12D、G12V和G12R。[6] 作为一个已知的致病靶点，RAS蛋白表面缺少适合传统小分子结合的稳定深口袋，并且对GTP/GDP具有很高亲和力，这两项特征长期制约直接抑制剂的开发。[2]
因此，RAS蛋白家族被认定为“不可成药”靶点。此前全球获批的6款RAS靶向药均为KRAS G12C抑制剂，而该突变亚型仅能覆盖1%至2%的胰腺癌群体，无法覆盖绝大多数患者。[1,6]
从“突变特异”走向“活化状态”：Daraxonrasib改变了什么
过去的直接RAS抑制剂多围绕某一特定突变设计，选择性强，但适用人群也随之受限。Daraxonrasib换了一条思路：不再只盯住某个氨基酸位点，而是识别多种RAS蛋白共有的活化状态。[2]
RAS在GDP结合的非活化状态与GTP结合的活化状态之间转换，RAS(ON)指的是后者。Daraxonrasib先与细胞内亲环蛋白A（Cyclophilin A，CypA）结合，再由这一复合物识别活化RAS，形成CypA—daraxonrasib—RAS三元复合物。新形成的结合界面无需依赖传统的深口袋，而是占据RAS与下游效应蛋白相互作用的表面，以空间位阻阻断RAS信号传导。[1,2] 由于识别重点是RAS是否处于活化构象，而非只识别某一个突变位点，daraxonrasib能够对多种活化态RAS变体产生抑制作用。对于KRAS突变谱较分散、G12C占比较低的PDAC，这一机制提供了覆盖更多患者分子背景的可能。[2]
覆盖面扩大，不代表所有RAS变体或所有肿瘤都会同样敏感。突变类型、RAS活化程度、共突变及肿瘤来源都可能影响疗效。三元复合物机制首先解决了“如何抑制更多活化RAS”的问题[2]；它能否真正改善患者结局，还要看随机临床试验。[3]
随机Ⅲ期研究：OS、PFS和ORR均优于标准化疗
全球Ⅲ期RASolute 302研究（NCT06625320）纳入500例既往接受过治疗的转移性PDAC患者，随机分配接受daraxonrasib（248例）或研究者选择的标准化疗（252例）。[3] 与化疗相比，daraxonrasib组中位OS为13.2个月，对照组为6.7个月，死亡风险比为0.40（P<0.0001）；中位PFS分别为7.2个月和3.6个月，疾病进展或死亡风险比为0.49（P<0.0001）；ORR分别为31.6%和11.2%。[3]
安全性方面，daraxonrasib组的≥3级不良事件发生率低于化疗组：43.6%对57.5%；因不良事件停药的比例分别为1.2%和11.2%。至少在这些关键安全性指标上，daraxonrasib显示出较好的耐受性。[3]
RAS靶向进入临床，AI要落到分层、耐药与联合治疗
Daraxonrasib获批并不等于RAS药物研发已经从“不可成药”走到成熟期。它只是把可干预范围向前推进了一步。不同RAS突变、共突变、肿瘤来源和既往治疗，都可能影响药物敏感性与耐药；对突变型和野生型RAS的抑制差异，也关系到疗效与安全窗。
围绕这些具体问题，AI可以承担几类明确任务：模拟三元复合物的构象与结合界面，分析不同突变背景下的反应差异，从组学和真实世界数据中寻找耐药信号与潜在获益人群。模型的价值不在于替代实验，而在于帮助研究团队更快缩小验证范围。
在深度智耀DIP看来，靶点判断、分子设计、转化验证和临床开发可以沿同一条证据链协同。模型提出候选，实验和临床结果负责验证与纠偏。面对RAS这样的高难靶点，真正需要的是跨阶段迭代，而不是再增加一个孤立的算法模块。
随机Ⅲ期研究的OS和PFS结果构成了FDA批准的核心依据，也确认了daraxonrasib在当前适应证中的临床获益。[1,3] 但不同分子背景下的获益能否持续、耐药如何发生，以及药物前移至一线或围手术期后是否仍有合适的获益风险比，仍需后续研究回答。对下一阶段的RAS药物开发而言，重点是更准确地识别获益人群，尽可能延长获益时间。
参考资料
