癸酸钠（C10）如何促渗，如何筛选处方- 大数跨境

AI4Peptide

2026-10-01

导读：在上世纪90年代，药用口服促渗辅料的研发就在进行了，在前文《促渗剂需要多少浓度？

在上世纪90年代，药用口服促渗辅料的研发就在进行了，在前文《促渗剂需要多少浓度？口服多肽处方的关键问题之一》《诺和诺德青睐的促渗剂SNAC只能促进胃内吸收吗？》中，介绍了部分已过专利期的辅料，如SNAC等促渗辅料。在使用这些辅料促渗时，我们常常会看到符合预期的结果，如生物利用度从0.03%提升到3%，但有时，我们也可能会看到加入促渗剂后生物利用度一点提升也没有的情况。

我们当然知道促渗剂的促渗作用是存在机制的，若没有选择合理的处方，就有可能对化合物不提供任何帮助，甚至起到反作用。

这里我们没有办法介绍所有的促渗辅料，仅介绍癸酸钠的情况，这是因为癸酸钠被研究的比较多，同时它也是MK-0616的商业化批次用的促渗剂。虽然我们在MK-0616的申报资料中，看不到癸酸钠的使用量，但是，如文章《26年7月的口服多肽的促渗剂用量可能为180mg》中穿透的那样，我们可以知道，它的用量应为180mg，并非早期研发用的1800mg，也非临床初期实验中，用的360mg。

在《Pharmaceutics 2020, 12, 99》中，研究人员研究了C10（Sodium caprate, 癸酸钠）和十二烷基硫酸钠SDS研究了小分子enalaprilat（348Da）和模型肽hexarenlin（887Da）做了促渗研究。（模型肽hexarenlin体外可以被促渗，体内则无吸收，在此不做讨论。）

结果表明在 pH 7.4 下，癸酸钠 10 mg/mL 与 20 mg/mL（均为混悬液）、以及 SDS 5 mg/mL，均使依那普利拉的空肠有效渗透性（P_eff）提高约 8–9 倍；癸酸钠 5 mg/mL（饱和溶液）对依那普利拉无促吸收作用；癸酸钠 20 mg/mL 在 pH 6.5 下（游离浓度低于 pH 7.4）对其亦无促吸收作用。

关键假设：癸酸钠体内促吸收，必须满足两个条件1.局部游离溶解浓度达到足够高（需高于其水相饱和浓度，以形成"肠腔储库"持续补充被吸收掉的癸酸钠）；2.局部 pH 需维持在约 7.4（生理空肠 pH 6.5 下癸酸钠溶解度过低）。

在《Mol. Pharmaceutics 2023, 20, 929−941》中，礼来的研究人员，对礼来内部的GIP/GLP-1 双激动肽（LY 肽）和司美（semaglutide）进行了促渗制剂的开发。

他们发现：1.C10 提高人工脂膜流动性，25 mM 时 Tm 下降达 11 °C，超过 25 mM 时 DMPC 脂质体完全溶解。2.在小型猪肠道类器官单层渗透性测试中发现，无 C10 时 LY 肽与司美格鲁肽 Papp 无差异（0.25 vs 0.26 × 10⁻⁶ cm/s）；有 C10 时 LY 肽 Papp 显著高于司美格鲁肽。（C10的促渗，挑底物）

对机理做进一步研究，发现3.无 C10 时FD4（分子量4KDa的荧光材料）仅存在于肠腔；有 C10 时（10 min）FD4 出现在上皮细胞连接间隙与胞内空间，并可见于固有层（lamina propria），提示 C10 同时打开旁细胞与跨细胞通路。C10 的效果在暴露后 <2 min 即出现，且局限于绒毛顶端（深度 >20 μm 处未见）。4.对小型猪十二指肠组织进行免疫荧光：C10 使绒毛顶端紧密连接蛋白 ZO1 表达减弱，γ-actin（刷状缘标志物）表达减弱，Cy5-LY 出现在绒毛上部细胞质中，并与血管共定位。制剂周围肠腔 C10 浓度可达约 150 mM，而距制剂10 cm 处 <20 mM。（促渗范围小）

他们认为C10 在体内经旁细胞（降低紧密连接蛋白水平）与跨细胞（提高膜流动性、扰动刷状缘）双通路促进肽吸收，但其作用仅局限于绒毛顶端，这是口服多肽吸收偏低的根本原因之一。同时，肽自身的理化性质（蛋白酶稳定性、自缔合状态、二级结构）与 PE 的选择同等重要。

类似的工作，AZ的研究人员也进行过，在《Mol. Pharmaceutics 2022, 19(1), 200−212》《Mol. Pharmaceutics 2022, 19(7), 2564−2572》《Mol. Pharmaceutics 2024, 21(1), 313−324》姊妹文章中，AZ的研究人员，进行了C10促渗机理的探索。

使用（50、100、300 mM）浓度的C10，研究他们成胶束或囊泡需要的浓度和pH（pH 8.5 时以胶束（micelles）为主，pH 6.5 时以囊泡（vesicles）为主），载相同FD4/C10比例，给不同体积处方，考察吸收，处方稀释影响，上皮损伤。

发现：C10浓度和总剂量影响吸收作用最大；胶体结构（pH 8.5 胶束 vs pH 6.5 囊泡）在100，300mM时无影响，但50 mM 时囊泡（pH 6.5）优于胶束（pH 8.5）（F% 7.9% vs 3.3%）。在此，我们对比之前的结果（ pH 7.4 下，癸酸钠 10 mg/mL 与 20 mg/mL（均为混悬液）、以及 SDS 5 mg/mL，均使依那普利拉的空肠有效渗透性（P_eff）提高约 8–9 倍；癸酸钠 5 mg/mL（饱和溶液）对依那普利拉无促吸收作用；癸酸钠 20 mg/mL 在 pH 6.5 下（游离浓度低于 pH 7.4）对其亦无促吸收作用。）似乎并不相同，这可能与给药体积有关。上皮损伤可逆。

他们使用FD4（分子量4KDa的荧光材料）和FD10（分子量10KDa）使用/不适用促渗剂进行大鼠吸收研究。无论有无C10，化合物FD10 的生物利用度约为 FD4 的一半（分子量是决定大分子经 PE 促吸收吸收程度的关键因素）。

他们使用分子量4353的MEDI7219（GLP-1R激动剂）比FD4低2~4倍，尽管两者分子量相近（4353 vs 4000 Da），反而更接近 FD10 的吸收水平。

使用分子量11740 Da的Affibody 亲和蛋白PEP12210，无 C10 时低于定量下限；即使用 300 mM C10，其生物利用度仍比 FD10 低 20 倍以上。（蛋白、抗体有希望口服）

不同种属间促渗效果有差异，AZ倾向于大鼠+猪（猪 F 的较大变异性与人体系统性观察一致，低生物利用度药物的个体间变异大。）的组合，且，他们发现，大鼠的MEDI7219 %F 为9.5%，猪为2.5%（约 300 mM C10 下）。可归因于：猪模型的肠道转运影响更大、肠径更大（扩散距离更长）、C10 吸收更快，以及制剂稀释更显著（给药体积猪 10 mL vs 大鼠 0.8 mL），这些因素共同导致猪中 C10 促吸收的时间窗更短。

结论：PE的促吸收效果不能仅用分子量解释，也不能在不同类型大分子之间外推；

对于蛋白酶稳定的大分子，其在肠上皮中维持"通透性提高"状态的时间窗取决于呈递到上皮的C10量；

因此增加 PE 量带来的吸收提升不仅是渗透性的直接效应，也与促吸收持续时间的延长有关；

要充分利用PE带来的延长吸收窗，大分子必须在胃肠道中具备足够的稳定性；

维持较低 C10 浓度更长时间，可能获得与一次性给予高初始浓度相同的总吸收程度，且由于较低的 C10 浓度对肠上皮影响更小，可能改善给药系统的安全性；

C10促渗包括经旁细胞与跨细胞双通路，旁细胞标记物阿替洛尔 Papp 提高 3.5–11.5 倍，亲脂高渗透性标记物米诺地尔提高至多 2.9 倍。

大分子自身性质以及大分子与促渗剂之间可能的相互作用，共同决定最终 F%；

体外研究无法预测最终的体内吸收行为；等。

作者：另外，这里想多提一句，从文献中，我们可以看到AZ对于口服蛋白及口服ASO的部分研究。

【声明】内容源于网络

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专注探索人工智能在多肽药物设计与研发中的应用，定期发布相关的前沿研究、技术解析和行业动态，迎接未来智能药物研发的新时代。

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