随着 AlphaFold 3、ProteinMPNN 等 AI 工具在蛋白质结构预测与设计领域的广泛应用，科学家已能利用 AI 设计自然界中不存在的新蛋白质，广泛应用于药物研发和生物材料等领域。然而，如何区分一条蛋白质序列源自自然界还是 AI 生成，成为亟待解决的新问题。
近日，Google DeepMind 团队在 Nature 发表研究，推出 SynthID Bio。这是一套专为生物设计打造的水印技术，能在 AI 生成的蛋白质氨基酸序列及预测的三维结构中嵌入隐藏水印。实验室合成测试表明，该水印几乎不影响蛋白质的生物学功能。
该研究由 David Stutz、Alexander Cowen-Rivers 等 DeepMind 研究人员主导，DeepMind CEO Demis Hassabis 及科学与安全研究负责人 Pushmeet Kohli 共同参与。
无损功能：给蛋白质嵌入“隐形”水印
SynthID 技术最初用于为 AI 生成的图片、视频、音频和文本添加隐蔽信号。截至今年，Google 披露该技术已为超千亿张媒体内容及数万小时音频添加水印，并被 OpenAI、NVIDIA 等行业巨头采用。SynthID Bio 将这一理念延伸至蛋白质领域。
由于蛋白质功能由其氨基酸序列及折叠后的三维结构决定，随意修改可能破坏其稳定性或功能。为此，DeepMind 开发了两种水印方案：
SynthIDBio-sequence：序列级水印
该方法整合进常用的蛋白质序列设计模型 ProteinMPNN。系统并非在设计完成后强行插入特殊序列，而是在选择氨基酸时引入基于密钥的隐藏规则。当某位置存在多个合适氨基酸时，系统会微调各候选项的被选倾向。这种微小差异在整条序列中形成可检测的统计模式，供持有密钥者识别来源。
为验证功能性，研究团队针对 VEGF-A（血管生成相关）、新冠病毒刺突蛋白受体结合域及 PD-L1（肿瘤免疫靶点）三个目标，分别使用普通版和带水印版 ProteinMPNN 生成蛋白质并进行合成实验。结果显示，带水印蛋白质在结合比例、亲和力及序列多样性上与无水印版本相当，成功获得低纳摩尔级至亚纳摩尔级结合蛋白。
图 | 未加水印和加水印的蛋白质设计在三个靶点上的结合情况（来源：DeepMind）
尽管水印具有高可检测性且假阳性率低，但为确保检测效果需严格筛选候选蛋白，这可能略微减少最终通过筛选的设计数量。
SynthIDBio-structure：结构级水印
该方法针对 AlphaFold 3 预测的三维结构。研究人员对 AlphaFold 3 部分网络进行微调，使模型在生成结构时自动将水印信号嵌入原子间的距离、角度等细微几何关系中。这些差异对人类肉眼不可见，但专用检测器可精准识别。
评测数据显示，SynthIDBio-structure 对整体预测精度影响极小，且能抵抗简单的平移、旋转及坐标噪声干扰，实现接近完美的水印检测。
值得注意的是，水印并非绝对不可移除。对蛋白质结构进行进一步计算优化或对序列重新设计，可能会削弱甚至消除原有水印。提升水印抗篡改能力仍是后续研究重点。
重塑生物安全：从序列比对到来源溯源
SynthID Bio 的核心应用场景之一是 DNA 合成行业的安全筛查。目前，DNA 合成企业主要通过将客户提交的序列与已知病原体、毒素数据库比对来识别风险。然而，生成式 AI 能设计出与已知危险序列差异巨大但功能相似的全新蛋白质，传统数据库比对难以有效甄别此类潜在风险。
SynthID Bio 提供了额外的来源信息维度。当编码蛋白质的 DNA 进入合成环节时，企业可检测其中是否包含特定 AI 模型的水印，从而确认设计来源。这虽不能直接证明安全性，但能将具体设计与模型开发者关联，作为现有筛查体系的有效补充。
DeepMind 将此策略比喻为“瑞士奶酪模型”：通过限制高风险使用、核查客户身份、数据库识别风险以及 SynthID Bio 来源证明等多层机制叠加，相互覆盖盲区，构建更严密的生物安全防线。
生物安全政策专家 Sarah Carter 指出，该技术有助于明确责任主体，优化筛查流程。Twist Bioscience 高管 James Diggans 也表示，水印能帮助合成企业将资源集中于真正需要审查的高风险序列。
此外，该技术还有助于维护生命科学数据库（如 Protein Data Bank、UniProt）的信息完整性，防止 AI 生成数据被误标记为天然或实验数据，从而误导后续科研。
目前，DeepMind 正与斯坦福大学 Brian Hie 实验室及 Arc Institute 合作，尝试将 SynthID Bio 扩展至基因组生成模型 Evo 2，并为噬菌体基因组添加水印。早期实验显示带水印噬菌体仍保持功能，完整研究成果有待正式发布。
参考链接：
1. https://deepmind.google/blog/introducing-synthid-bio/
2. Stutz, D., Cowen-Rivers, A.I., Ortiz-Jimenez, G. et al. Function-preserving watermarking of AI-generated proteins. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10965-y
3. https://www.nature.com/articles/d41586-026-03033-y
排版：胡莉花