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前四期，我们从DNA/RNA序列一路走到蛋白质三维结构，看到AI如何理解一个个生命分子。这一期，视角再上一个尺度，来到组织。
《AI4S实战派》生命科学专题的最后一讲中，西湖大学特聘研究员、博士生导师李昊阳立足AI与空间生物学，从病理切片与空间组学的基础，讲解至H&E预测空间转录组的建模路线、病理-组学基础模型，以及虚拟细胞与虚拟器官，最后在真实数据集上完整跑了一遍流程。
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同样一张切片，医生看形态，AI想看分子
临床中常见的H&E病理切片，可认为是一种组织形态信息。通过苏木精和伊红染色（Hematoxylin and Eosin，即H&E染色），可以看到细胞的形态、排列以及组织中的病灶区域，为病理诊断提供重要依据。
但形态并不是生命信息的全部。
以乳腺癌为例，HER2、ER、PR三个分子标志物决定了能否进行靶向治疗，而三者皆阴性的“三阴性乳腺癌”往往只能依赖化疗。分子状态，直接决定治疗路径。
空间转录组等技术能够进一步告诉我们：某个位置有哪些基因表达、表达量是多少，以及这些分子信息在组织中如何分布。
问题在于，空间组学实验需要组织处理、实验检测和专门仪器，成本和时间都不低。现实中，大量病理切片拥有丰富的H&E图像，却并没有对应的空间分子数据。
于是有了一个非常直接的问题，即是否可以利用大量已有的病理图像，学习形态与分子之间的关系，再用AI从新的切片中预测分子信息。
相似的形态，未必藏着相同的分子
给定一张H&E图像预测对应位置的基因表达，并不是一个简单的图像分类问题。
早期方法更多采用判别式建模：把病理图像切成一个个图像块（Patch），用图像编码器提取特征，再直接回归对应的基因表达。研究深入后，模型进一步考虑空间邻域信息与基因之间的关联。一个捕捉点（Spot）并非孤立存在，周围组织的形态也可能提供线索。
形态相似的区域，背后可能对应完全不同的分子状态。判别式方法若简单使用均方误差（MSE，Mean Squared Error）等回归目标，很容易把这些差异“平均掉”。
生成式方法由此进入这个领域。
以扩散模型（Diffusion model）、流匹配（Flow matching）为代表的模型，不再只给出一个确定的表达结果，而是要学习在给定组织形态的情况下，分子表达可能存在怎样的变化与分布。
给出一个答案，和学会答案可能的范围，是两件事。
从Spot到单细胞：病理基础模型正在走向更细的尺度
早期研究解决的是一个spot里有什么，下一步则是能否进一步看到单细胞。
传统空间转录组的一个spot往往包含多个细胞，提供的是相对粗粒度的空间分子信息。研究者因此开始尝试把病理图像与更高分辨率的空间组学、单细胞数据对齐，进一步预测单细胞层面的分子表达。
与此同时，病理领域也进入了基础模型（Foundation Model）阶段。
课程中介绍了UNI、GigaPath、CONCH等病理基础模型，以及把病理图像与空间转录组进行对齐的OmniCLIP等工作。核心思路正在从单纯学习病理图像长什么样，走向让模型同时理解形态与分子之间的关系。李昊阳团队正在开展的单细胞级对齐工作，也在把这件事推向更细的尺度。
这里存在一条重要边界。不是所有分子信息都能从形态中准确预测。
有些基因表达与组织形态高度相关，能够从图像中获得较好的预测；也有一些分子信号与形态关联较弱，单纯依靠病理图像很难恢复。李昊阳特别强调，形态能提供的分子信息存在客观上限。AI可以挖掘形态中隐藏的分子线索，却不能把形态之外的东西凭空创造出来。
知道现在长什么样，还想知道被干预后如何
当我们能从一张切片中获得更多分子信息之后，一个更进一步的问题出现了：如果已经知道细胞和组织现在的状态，能不能预测它受到干预之后的变化？
因此，李昊阳重点介绍了虚拟细胞、虚拟器官与扰动预测。
现实中的药物筛选、基因敲除等实验，往往需要通过细胞系、类器官等体系观察扰动前后的变化，成本高、周期长。如果AI能够学习”扰动前—扰动后”的关系，就有可能先在计算机中模拟，为后续实验提供候选方向。
而空间信息在这里尤其重要。
单细胞数据能告诉我们一个细胞自身的状态，却不一定能告诉我们它处在什么位置、周围有哪些细胞、邻域环境如何影响它。空间生物学把这些信息保留了下来。因此李昊阳提出的一个重要方向，是整合多模态空间信息，并探索从二维切片走向三维组织、虚拟器官乃至更复杂的生命系统。
实战环节：从病理图像预测空间基因表达
直播最后，李昊阳带大家跑了一遍病理图像预测空间转录组的流程。案例使用HER2ST数据集的一个子集，包含3位患者的切片，其中2位用于训练、1位用于预测，并把任务简化为预测6个基因的表达。
值得一提的是，他并没有一上来就搬出复杂的病理基础模型，而是从最简单的图像特征和岭回归开始，让大家直观看到一个模型如何从病理图像一步步走向空间分子预测，再逐步理解判别式、生成式以及基础模型方法。
这个实操也再次说明，在AI4S实践中， 从数据划分、图像预处理，到模型选择、预测指标，再到结果评估，每一步都需要结合具体的科学问题来判断。
相关代码和notebook已经开源：https://modelscope.cn/gallery/leihouyeung/bb0ae564-9620-451c-9415-6840950a9c5a
下一站：读取生命信息之后，能不能造出药物？
可以看到，AI正在帮助科学家深入阅读和理解生命信息，同时生命科学问题仍需要模型、数据、科学规律与实验共同完成。
下一个课题由此浮现：AI能不能进一步参与新药发现？
《AI4S实战派》药物发现专题火热筹备中！该模块关注议题包括靶点与分子表征、分子生成与优化，以及候选药物的筛选与验证等。
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