百济神州的肝癌管线正在加速推进。
9月23日，ClinicalTrials.gov公示了一项新的三期临床试验注册：BGB-B2033-301（NCT07836530）。该研究旨在评估GPC3×4-1BB双抗BGB-B2033单药对比仑伐替尼或索拉非尼，在IO经治后进展的肝细胞癌（HCC）患者中的疗效。计划入组492例患者，主要终点为总生存期（OS），预计于2026年10月启动，2029年9月完成主要分析。
这一节奏略快于市场预期。公司此前交流口径为“2026年底前启动全球三期”，实际执行提前至三季度末。回顾BGB-B2033的开发历程：2024年中获IND批准进入临床；ASCO 2026首次披露一期数据并获快速口头报告（Rapid Oral）资格；2026年8月完成中国潜在注册性单臂3L队列（约100例）入组；随即启动全球三期注册。短短两年间，该项目从IND批件迅速推进至中美注册性临床阶段，展现了极高的开发效率。
突破4-1BB靶点安全性瓶颈
4-1BB（CD137）曾是肿瘤免疫领域的“禁区”。作为T细胞关键共刺激受体，激活4-1BB能显著增强T细胞的增殖、存活及杀伤能力，是一种比PD-1更主动的免疫激活策略。然而，第一代4-1BB激动抗体因严重肝毒性（如BMS的urelumab）或疗效不足（如Pfizer的utomilumab）而折戟。核心矛盾在于4-1BB的全身表达特性，系统性激活易引发致命的肝脏免疫攻击。
BGB-B2033通过“条件性激活”设计解决了这一难题。作为一款IgG骨架双抗，其一端以二价F(ab')₂结构结合GPC3（在72-81%的HCC组织中高表达，正常成人组织几乎不表达），另一端通过VH片段结合4-1BB，且Fc区经工程化改造阻断FcγR结合。这意味着，只有当分子锚定至GPC3阳性肿瘤细胞时，4-1BB才会发生交联与信号激活，从而撬开了既往难以突破的“安全窗”。
该设计精准切入了HCC治疗的巨大缺口。肝癌是全球第六大常见癌症，2022年全球新发约87万例，中国占比超四成。约64%的患者初诊即为中晚期，五年生存率低于20%。尽管一线治疗已确立阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）的标准地位，但二线及后线治疗缺乏有效手段。IO经治后进展的患者现有TKI方案客观缓解率（ORR）普遍仅为5-15%，中位无进展生存期（mPFS）仅2-6.5个月，临床需求亟待满足。
全球不可切除HCC药物市场预计将从2026年的22.1亿美元增长至2030年的32.2亿美元。BGB-B2033的一期数据正是在此背景下展现出潜力。
晚线单药ORR达29%，安全性优异
在ASCO 2026上，BGB-B2033公布了全球多中心I/II期试验数据（摘要3016）。入组的61例患者中，60例为HCC（98.4%），91.8%为亚裔，中位既往接受2线治疗，属于高度难治人群。
疗效方面，59例可评估HCC患者中确认ORR为20.3%（12/59），均为部分缓解（PR）。在≥预测有效剂量（≥300mg）的38例患者中，cORR提升至28.9%（11/38）。更新数据显示不同剂量组的cORR分别为：300mg组28.6%（n=15）、600mg组35.7%（n=14）、1000mg组20.0%（n=10）。12例缓解者中有10例在数据截止时仍持续缓解。
近29%的晚线单药ORR接近一线T+A方案的27.3%，远超历史二线TKI治疗的5-15%水平。考虑到该队列中96.7%的患者既往暴露于PD-(L)1抑制剂，78.7%暴露于TKI，这一疗效表现罕见且显著。
安全性方面，≥3级治疗相关不良事件（AE）发生率仅为8.2%，免疫介导AE发生率为6.6%（均为1-2级），无≥3级免疫介导AE。唯一的剂量限制性毒性（DLT）为1例ALT升高，减量后恢复，未达到最大耐受剂量（MTD）。这验证了“Fc沉默+肿瘤局限”设计在控制肝毒性方面的优势，优于同类竞品acasunlimab的历史数据。
强疗效信号叠加低安全风险，是百济神州快速推进注册临床的信心来源。4-1BB机制具备“拖尾效应”潜力，后续长随访数据值得关注。下一个关键催化剂是2026年ESMO会议（10月26日），届时将披露剂量优化及递增更新数据，进一步明确推荐二期剂量（RP2D）。
全线布局肝癌治疗，竞争格局清晰
BGB-B2033的临床策略覆盖了HCC的多条治疗线：
三线注册：加速中国上市
中国潜在注册性单臂队列针对PD-1和TKI均经治后的3L+人群，约100例，耗时约2.5个月完成入组。鉴于该人群无药可用，监管接受度高，单臂设计有助于加速在中国申报上市。但需注意，中国数据无法直接用于美国申报，美国市场依赖全球随机三期结果。
二线三期：挑战OS终点
刚启动的全球三期研究针对IO经治后1-2线进展的HCC患者，对照研究者选择的TKI（仑伐替尼或索拉非尼），主要终点为OS。虽然ORR优势明显，但选择OS作为终点意味着更高的含金量及更长的验证周期，是一次大胆且合乎逻辑的战略押注。
一线布局：探索三联方案
一期试验中，BGB-B2033联合替雷利珠单抗与贝伐珠单抗的三联方案队列已入组约70例。若数据证实优于标准T+A方案，未来有望开启一线三期研究，成为肝癌治疗的重头戏。
监管层面，BGB-B2033已先后获得FDA快速通道认定（2025年12月）、FDA孤儿药认定（2026Q1）及英国MHRA创新护照（2026年8月）。Jefferies预判其路径可能为“3L+加速批准 + 2L随机三期”。
在竞争格局方面，GPC3靶点虽有CAR-T、ADC等多条技术路线，但BGB-B2033凭借“现货型抗体+可联合+安全性”占据独特优势。CAR-T虽疗效绝对值高，但受限于产能、成本及制备周期，更适合末线治疗；GPC3 ADC尚处早期，离注册阶段尚有距离。在4-1BB双抗细分赛道，BGB-B2033目前全球唯一进入三期，暂无后期直接竞品。
综上所述，百济神州以两年时间将这款全球首创药物从IND推至中美注册临床，展现了高效的研发实力。随着1L+2L+3L全线布局的展开，肝癌大药雏形已现。后续需重点关注ESMO剂量优化数据及2029年二线三期OS数据的读出。