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酶的设计往往始于科学家的直觉，而非明确的计算公式。经验丰富的蛋白质工程师通过观察结构，凭借直觉判断活性位点大小或结构域间距是否适宜，进而提出突变假设。然而，验证这些直觉通常需要复杂的计算流程。
9 月 10 日发表于《Nature Computational Science》的研究论文MutexaGPT: an intuition-to-design translator for physics-based enzyme engineering，提出了一种解决方案。研究人员开发了名为 MutexaGPT 的多智能体系统，旨在将自然语言描述的蛋白质工程直觉，自动转化为物理模型和分子动力学模拟任务，最终输出可供实验测试的突变方案。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s43588-026-01049-y
自动化酶工程流程
酶作为生命体系中的催化机器，其功能取决于活性位点的空间结构、分子运动及化学环境。改变酶的功能，本质上是寻找一组新的氨基酸序列，使其在保持正确折叠的同时具备预期的催化性质。
传统酶调控依赖研究人员手动调用软件并组织模拟分析流程，而 MutexaGPT 实现了这一过程的自动化。该系统由一组相互连接的大语言模型（LLM）智能体构成：
- QuestionAnalyzer：理解用户通过聊天界面提出的设计问题，并识别缺失的必要信息；
- WorkPlanningBoard：将科学问题转化为可执行的计算工作流，包括选择物理模型和模拟方案；
- ResultExplainer：将计算结果转化为易懂语言，并提供下一步突变建议。
图 1：MutexaGPT 的设计架构。
回顾性测试验证有效性
研究团队首先进行了回顾性测试，针对经典问题“如何扩大酶活性位点以容纳更大底物”进行验证。
系统基于已有突变和活性数据建立约束，通过分子动力学模拟计算不同变体的活性口袋体积，并按此指标对候选突变排序。结果显示，排名前 10 的候选中有 4 个被既往实验数据证实有效。相较于原始研究中约 40% 的命中率，MutexaGPT 实现了约 4 倍的富集效果。
图 2：MutexaGPT 引导腔体工程概述。
该测试证明，MutexaGPT 能够自动完成从科学直觉到物理指标翻译，再到计算筛选的全过程。
低温适应酶的设计突破
研究人员进一步提出关于低温适应的设计假设：对于某些双结构域酶，增加结构域间距可能有助于提高其在低温下的功能。
MutexaGPT 根据该假设筛选候选突变，排名最高的两个变体进入真实实验验证。结果显示，两种突变均表现出优于野生型的低温适应能力。其中表现最佳的变体在 0°C 条件下的相关活性指标达到野生型的 3.7 倍。
图 3：MutexaGPT 引导的冷适应双域淀粉酶连接子设计。
这些结果验证了 MutexaGPT 能够将统计学直觉无缝转化为基于物理的模型，并与实验工作流程集成，实现以物理为基础的冷适应酶工程。
迈向 AI 协作者
MutexaGPT 并非直接预测酶催化性能的万能模型，而是依赖活性口袋体积、结构域间距、结合能等可计算的“替代指标”。尽管这些指标与真实催化功能之间不存在简单的一一对应关系，但该系统展现了巨大的潜力。
与多数仅作为助手简化建模流程的 LLM 仿真工具不同，MutexaGPT 具备了协作者的功能特征。对于缺乏计算建模经验的蛋白质工程师而言，它虽仍属辅助级系统，但已展现出成为酶工程协作者级智能体的可能性。
相关链接：https://www.nature.com/articles/s43588-026-01052-3