脑机启侦 | Nature：PsychAD项目绘制全球最大前额叶皮层基因表达图谱，重构脑疾病研究范式（09.26）

国际顶级学术期刊《自然》及其系列期刊近日集中刊发多篇神经科学重磅论文，来自PsychAD项目合作组的科研人员，以前所未有的数据规模绘制出人体前额叶皮层已知最大规模的基因表达图谱，为解码人脑发育、衰老与疾病易感性的分子机制提供了全新基础设施。

该项目数据集规模堪称震撼：来自1494名已故供体的逾630万例基因表达谱，覆盖从婴儿期到成年晚期的完整生命周期。研究人员将视线聚焦于承担解决问题、规划与情绪调节等关键高级认知功能的前额叶皮层——这一脑区对年龄相关性退化尤为敏感，是理解阿尔茨海默病等神经退行性疾病的核心突破口。

《自然》主刊发表的三篇论文各有侧重，共同勾勒出一张跨越生命全周期的分子演化网络。首篇论文基于284名神经典型供体的130万例单细胞转录组数据，构建出人体背外侧前额叶皮层规模最大的群体尺度图谱。数据分析揭示出清晰的"四阶段"轨迹：发育早期的大脑重塑、约24岁前中年的相对稳定、24岁之后的构成退化，以及65岁以后显著的细胞重编程。研究还首次鉴定出基因表达变化与早期神经元韧性、晚年神经元脆弱性之间的关联，为"何时护脑"提供了分子层面的时间坐标。

第二篇论文则将分析范围扩展至全部1494名供体的630万例数据，跨越阿尔茨海默病、其他类型痴呆、帕金森病、精神分裂症与双相情感障碍等多种脑疾病。研究发现，尽管疾病表型迥异，但与基础细胞功能相关的基因表达变化存在共性；而不同类型痴呆与帕金森病之间的基因表达相似性显著增强，尤其在神经元发育与突触功能相关基因上呈现高度收敛，提示神经退行性疾病背后可能共享深层分子通路。

第三篇论文从遗传风险维度切入，绘制出脑疾病遗传变异如何影响欧洲裔、非洲裔、美洲裔等不同人群特定细胞类型的精细图谱，揭示出数千个此前未知的基因—性状关联，并鉴定出保守的细胞类型特异性机制。这一跨族裔的遗传图谱为精准医学时代的脑疾病诊疗提供了关键的分子靶点参考。

同期刊发的"新闻与观点"文章评价称，PsychAD项目的系列成果为理解前额叶皮层内的健康变化与疾病相关改变提供了前所未有的研究资源，有望推动与神经精神、神经退行性、行为、认知和情感性状相关基因的发现进程。合作组的更多成果将陆续发表于《自然-医学》《自然-遗传学》与《自然-通讯》。

据悉，PsychAD项目是由美国国立卫生研究院资助、西奈山伊坎医学院等机构牵头的大型国际研究计划，旨在深入探究阿尔茨海默病及相关神经退行性与神经精神疾病的分子与细胞机制。这座"基因表达数据库"的开放，或将如同人类基因组计划一般，成为神经科学领域下一阶段创新的基座。