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导言
最新研究表明，将行列寻址（RCA）探头用于超高分辨率超声定位显微成像（ULM）技术，可打破矩阵探头的视野局限，从而实现全小鼠大脑的三维血管造影。
利用矩阵探头进行实时三维超声定位显微成像（ULM）脑血管造影时，成像视野往往会受到限制。然而，通过采用 Iconeus 的行列寻址（RCA）探头，能够实现全鼠脑的超高分辨率经颅成像，进而对脑血管进行自动化的深度分类。
脑细胞的功能与血管网络输送氧气及营养物质的能力息息相关——这意味着，实现这一网络的高质量成像，有望加深我们对一系列脑部病变机制的理解。例如，血管结构和功能的微小变化，可用于监测微血管疾病、神经退行性疾病、缺血性脑卒中以及脑肿瘤等病症的发生与进展。
然而，由于难以获得足够详尽的细节，我们对脑微血管系统的认知长期受到制约。在临床前动物模型中，仅凭现有技术甚至很难直接区分动脉和静脉。主流的活体成像手段，如磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT），其空间分辨率有限，且不易应用于全脑扫描。尽管某些离体可视化技术（如相位衬度断层扫描和组织光透明技术）可以克服上述部分难题，但它们本质上无法提供对血管分类至关重要的血流动力学信息，也无法开展纵向追踪研究。
第一部分 / ULM：从二维迈向三维
如今，来自 Iconeus 和巴黎医学物理中心的研究团队展示了如何将现有的活体超声微血管成像技术从二维成功扩展到三维。该方法在不牺牲成像视野和实验室操作简便性的前提下，能够提供高分辨率的血管结构与血流动力学信息。
这项发表在《脑血流与代谢杂志》上的科研成果聚焦于超声定位显微成像（ULM）技术。该技术由 Iconeus 的创始人于2015年首次提出，它利用功能超声（fUS）成像来追踪在脑微血管中运动的单个微气泡；通过微气泡引入的造影增强效果，实现了啮齿类动物模型的经颅成像。
此后，有进一步的研究表明，利用二维换能器阵列（即所谓的“矩阵探头”）可以将 ULM 的成像能力从二维拓展至三维。然而，若要扩大此类探头的尺寸以捕获全脑尺度的三维图像，会在硬件技术、数据处理以及成本上面临多重挑战，这也限制了该技术的普及。虽然利用多路复用器对换能器进行动态切换是一种解决方案，但这会降低有效的体采集率，从而损害微气泡的追踪效率和整体图像质量。
与之不同的是，在本次研究中，巴黎团队采用了 Iconeus 最新一代的行列寻址（RCA）探头。与其他 RCA 探头类似，它们通过沿行和列寻址的阵列元，在相互正交的阵列元组上实现信号的发射与接收，相比于每个阵列元都需要独立控制的全寻址矩阵探头，大幅减少了通道数。更为独特的是，Iconeus 采用了其专利的 XDoppler 技术对正交数据集进行互相关处理，从而显著消除了限制传统 RCA 技术发展的“旁瓣”图像伪影。
第二部分 / 全脑尺度下的超高分辨率成像
在论文中，由 Iconeus 科学顾问 Mathieu Pernot 博士和 Thomas Deffieux 博士领导的研究团队，展示了如何将这些下一代 RCA 探头与超声定位显微成像（ULM）技术相结合，以三维形式对小鼠大脑的微血管系统进行成像，以及如何处理衍生的高敏感度数据来实现血管分类。
研究团队为五只小鼠注射了 SonoVue 微气泡超声造影剂，并使用连接至 256 通道 Iconeus One Xcel 系统的 IcoBright-4D RCA 探头对其进行成像。在成像过程中，系统配备的四轴电机模块和实时能量多普勒成像模式辅助了探头的精准定位。整个 ULM 采集序列在 10 分钟内完成，共包含 400 个数据块（每个数据块历时 0.5 秒），共计捕获了 200,000 幅三维体数据图像。
超声定位显微成像（ULM）与 RCA 探头的强强联合，带来了高达 10 微米（µm）的空间分辨率，并具备对血流速度仅为 1–10 毫米/秒（mm/s）的微细血管进行成像的极高敏感度。与此同时，该技术还成功获取了关键的血管及血流动力学参数，包括血管长度、直径、流速以及血流灌注区域的范围。
图1：小鼠大脑的 RC-ULM 分析示例，展示了微气泡的（左图）密度与（右图）定向血流速度，充分印证了在 Iconeus One Xcel 平台上利用 ULM 技术所能达到的微米级分辨率。
第三部分 / 捕捉微血管数据中的分布规律
在完成数据采集后，研究人员开发出了一个自动化分析框架，旨在基于血流动力学和血管拓扑结构对成像的血管进行分类。
首先，利用微气泡追踪所获取的血流方向和速度信息来确定血管网络的走向。沿血管段的流速变化提供了额外的辅助线索：流速减缓表现为类动脉特征，而流速加快则表现为类静脉特征。与此同时，血管网络被构建为一个拓扑图表，用于分析其分叉模式：分叉发散的结构归为类动脉行为，而汇聚合并的结构则归为类静脉行为。
令人振奋的是，在结构相对简单的皮层区域中，这两种分类方法的契合度高达 85%。作者指出，这为使用基于拓扑图的分支归类算法提供了有力支持，使其即使在血管系统极度复杂的区域（在这些区域中，沿超声传输线平行的、易于提取的轴向血流速度往往无法准确指示血管类型）也能有效完成血管分类。
此外，通过将这种血管分类方法与脑区解剖图谱分割相结合，作者得以自动提取不同脑区中类动脉和类静脉血管的流速及形态学指标。
图2：利用基于拓扑图的分支归类算法对小鼠大脑中的类动脉和类静脉结构进行分类。
第四部分 / 鼠全脑的深度表征
作者表示，通过让全三维超声定位显微成像（ULM）技术在实际操作中变得更易实现，这项研究标志着神经血管成像领域取得了重大进展。Iconeus 团队成员兼该研究的第一作者 Adrien Bertolo 博士表示：“在此之前，将超声定位显微成像（ULM）的超高分辨率成像能力扩展到三维一直受到矩阵探头性能的限制。虽然矩阵探头表现卓越，但其计算量过于庞大，且很难扩大成像体积。”
“然而，通过将我们的行列寻址探头与超声定位显微成像（ULM）结合使用，我们可以在保持通道数低于 256 且无需额外电子硬件的情况下，获取覆盖全鼠脑的高分辨率、高敏感度血管数据。与此同时，还能保持采集高时空分辨率数据所需的体采集率。正如我们在此展示的，这些数据可用于更深入地表征大脑中的血管特性。”
图4：（左图）基于图谱的脑区分割，以及（右图）每个脑区对应的二维直方图，显示了类动脉和类静脉血管的流速与血管半径之间近似线性的关系。在等皮层（Isocortex）、皮层下板（Cortical subplate）、丘脑（Thalamus）、纹状体（Striatum）和中脑（Midbrain）中可见对称分布，表明小动脉和小静脉的密度较为均衡；而在嗅觉区（Olfactory areas）、海马结构（Hippocampal formation）、苍白球（Pallidum）和下丘脑（Hypothalamus）中则呈现非对称分布。
Iconeus 产品开发主管 Jeremy Ferrier 博士表示，这种创新的“RC-ULM”方法具有诸多极具前景的应用价值：“这为临床前研究领域的科学家们带来了令人兴奋的可能性——包括在基因突变小鼠模型中进行高通量的微血管表型分析，研究疾病进展过程中微血管网络的重组规律，以及揭示微血管结构、血流动力学与大脑功能之间的内在联系。”
“此外，展望未来的临床应用，我们可以设想在需要切除部分颅骨的外科手术（如肿瘤切除术）中，利用这种方法来实时监测患者的微血管状况。”
Bertolo 博士在展望未来研究时总结道：“作为将我们的 RCA 探头与超声定位显微成像（ULM）相结合的开创性研究，未来还有很多方向值得探索。我们计划进一步分析数据中的血管搏动性，优化针对慢速微气泡的杂波滤波以实现毛细血管成像，并利用深度学习和基于 GPU 的在线追踪算法来进一步降低计算负载。脑成像技术发展的黄金时代已经到来！”
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参考文献：
A. Bertolo, J. Ferrier, O. Demeulenaere, A. Dizeux, T. Delaporte, B. Osmanski, M. Tanter, M. Pernot and T. Deffieux, In vivo microvascular flow quantification in the mouse brain using Row-Column Ultrasound Localization Microscopy and directed graph analysis, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 2026, DOI: XXXXX.
注：本文转载自公众号“易科优思ICONEUS”，欢迎点击下方名片关注~
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