EMA于2026.03.20发布的化学活性物质指南已于2026.09.01执行，本指南对欧盟活性物质的三种递交方式（上市许可申请中递交详细资料、CEP、ASMF）均适用。本文对该指南中较2016版中4个主要的变化内容进行了汇总。
1 新增对关注队列杂质尤其是亚硝胺杂质的管控
2 起始物料的补充
（1）结构确证：起始物料须进行结构确证，欧洲药典活性物质除外；且须采用先进技术进行结构确证。
（2）动植物源物料：新增了对动物源起始物料的科学名（物种）、所用动物部位、地理来源信息的要求；植物源物料需提供科学名称(属、种、品种及命名者)、化学型(如适用)及所用植物部位，另外动植物源起始物料须建立并提交污染物/杂质谱图，讨论异物、微生物污染、重金属、霉菌毒素等潜在存在。
3 细化关于回收的要求
（1）需在合成路线、工艺描述及 / 或工艺流程图中，清晰标注回收物料引入工艺的步骤。
（2）回收物料使用的影响须纳入整体风险评估，尤其需对杂质进行讨论（重点关注潜在的关注杂质，例如致突变杂质）。
（3）建议回收物料仅用于同一工艺，且最好用于同一反应步骤；若无论证，避免将回收物料用于最终生产步骤（如化学反应、沉淀、洗涤步骤）。
（4）应建立回收物料的质量标准，特别关注回收过程中的污染（如亚硝胺）及反复回收的累积。
4 细化关于返工的要求
（1）返工用于多数批次时必须纳入标准生产工艺。
（2）偶发返工在资料中明确描述并论证，支持性数据引用或放 3.2.S.2.5，须给出返工执行标准。
通过以上对比，给药企及注册人员以下几点建议：
1.本指南的要求不因递交路径不同而改变。过去那种"走 CEP 会松一些"的心理预期应当放弃。
2.亚硝胺杂质风险评估不能仅作为一个附件递交，需要渗入到M3资料的各个方面。
3.除欧洲药典活性物质外起始物料须进行结构确证，且须采用先进技术进行结构确证。
4.回收需明确质量标准，回收来源，引入步骤，回收次数和累积风险。
5.返工用于多处批次时必须纳入生产工艺，偶发返工需论证。
主要法规来源：
1.European Medicines Agency. Guideline on the chemistry of active substances. EMA/CHMP/QWP/49484/2026.
2.EMA. Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on nitrosamine impurities in human medicinal products
往期推荐
CDE 2连发！涉及临床试验相关指导原则！
NMPA关于发布仿制药参比制剂目录（第一百零九批）的通告（2026年第32号）
37年来最大重构！《放射性药品管理条例》征求意见稿来了：从27条到59条，这12大变化每个核医药人都要知道
喜报｜金瑞博助力新天地药业成功取得盐酸莫西沙星CEP 证书
NMPA公开征求《放射性药品管理条例（征求意见稿）》意见
关于金瑞博咨询 专注药品GMP和注册合规咨询
金瑞博咨询（KRB Consulting）是专业从事药品合规咨询的咨询公司。我们专注于为全球的制药领域提供注册事务（RA）、GMP合规（GxP合规）、市场准入以及相关工作。目标是帮助制药企业通过目标国家/区域的药品注册和GMP检查，实现该国家/区域的市场准入。
近10年来，我们的GMP和RA团队帮助全球的上百家中国药企业实现了在发达国家/合规国家的注册或者GMP检查，助力其实现了合规的国际化。同时我们帮助超过20家的国外企业/产品通过了中国的注册和GMP合规检查，实现了在中国市场的准入。
关于David KNOW 制药知识分享和学习平台
David KNOW是金瑞博咨询发起成立的制药知识分享和学习平台，分别包括David KNOW 知识星球以及David KNOW直播学习平台。
在David KNOW 知识星球可以免费直接下载与GMP和注册相关的学习资料以及相关模板，在David KNOW直播学习平台，平台会员可以免费收听高质量的合规培训，包括GMP、注册以及FDA官方的相关培训。
